Las células cancerosas pancreáticas evitan la inanición en tumores densos ordenando a las células de apoyo cercanas que les proporcionen una fuente alternativa de nutrición. Este es el hallazgo de un estudio en células cancerosas y ratones publicado el 10 de agosto Naturaleza . El estudio fue dirigido por investigadores del Centro Médico Langone de la NYU, el Instituto del Cáncer Dana Farber de Harvard y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.
Los resultados giran en torno a la capacidad única de los cánceres pancreáticos para buscar energía cuando el oxígeno y el azúcar en la sangre glucosa, normalmente suministrados por el torrente sanguíneo, son escasos. Este es el caso dentro de los tumores donde el crecimiento anormal de células consume rápidamente los recursos disponibles..
El estudio actual es el primero en revelar que las células cancerosas pancreáticas envían señales a las células estrelladas, que secretan sustancias en el páncreas para proporcionar soporte estructural. Esto hace que las células estrelladas descompongan sus propias partes celulares en bloques de construcción, incluido el aminoácidoalanina.Las células cancerosas luego absorben la alanina en sus centrales celulares, llamadas mitocondrias, y la utilizan como fuente de combustible en lugar de glucosa.
"Nuestro estudio ofrece más pruebas de que los cánceres pancreáticos no solo usan el combustible de manera diferente, sino que también lo eliminan de manera mucho más efectiva que muchos tipos de cáncer", dice el autor correspondiente, Alec Kimmelman, MD, PhD, presidente del Departamento de Oncología Radioterápica en elLaura e Isaac Perlmutter Cancer Center en NYU Langone.
"Este trabajo establece la existencia de un nuevo tipo de diafonía entre tumores y células estrelladas", dice Kimmelman. "Saber esto puede ayudar al campo a diseñar medicamentos que interfieran con la asombrosa flexibilidad metabólica que hace que estos cánceres sean únicos".
Frente a la inanición
Dado que las células de cáncer de páncreas continúan creciendo en un ambiente bajo en nutrientes, el equipo de investigación buscó determinar si las células estrelladas podían proporcionar combustible a las células tumorales. Los experimentos indicaron que, de hecho, las células estrelladas secretaban metabolitos que estaban causando unAumento del 20 al 40 por ciento en el metabolismo mitocondrial en las células cancerosas, y un aumento en el crecimiento de las células cancerosas. Luego, el equipo buscó determinar qué metabolitos secretados fueron captados por las células cancerosas para promover el aumento del metabolismo mitocondrial. De los aproximadamente 200 metabolitos analizados, sololos aminoácidos alanina y aspartato se ajustan a este patrón, y solo la alanina aumentó significativamente el metabolismo mitocondrial y la proliferación de células tumorales.
El equipo luego buscó determinar cómo las células cancerosas usaban la alanina. Los estudios que etiquetaron las moléculas de carbono que comprenden alanina confirmaron que las células de adenocarcinoma pancreático convierten la alanina en metabolitos relacionados y la alimentan al ciclo del ácido tricarboxílico TCA, la serie dereacciones que constituyen la primera parte de la producción de energía en las mitocondrias. Es importante destacar que, al utilizar la alanina, las células tumorales podrían desviar la glucosa a otras vías críticas, como las que constituyen los componentes básicos del ADN.
Además, el equipo descubrió que las células cancerosas, al secretar algún factor aún desconocido, señalan a las células estrelladas para proporcionar más alanina al activar un proceso llamado autofagia. Básico para la vida celular, las envolturas de autofagia dañan las partes celulares en vesículas, como mini célulasque se albergan y se fusionan con los lisosomas. Estos bolsillos a su vez descomponen las proteínas y las grasas en metabolitos, que se reciclan para construir nuevas cadenas y membranas de ADN. Las células cancerosas no pueden multiplicarse sin estos bloques de construcción a la mano.
El grupo luego probó la importancia de esta conversación metabólica en términos de crecimiento tumoral en ratones. Debido a que la secreción de alanina por las células estrelladas dependía de la autofagia, los investigadores pudieron interrumpirla selectivamente utilizando técnicas genéticas en las células estrelladas de ratones con cáncerEl crecimiento tumoral se bloqueó en gran medida en ratones con células estrelladas donde se inhibió la autofagia.
El trabajo anterior dirigido por Dafna Bar-Sagi, PhD, vicepresidenta sénior, vicedecana de ciencia y directora científica de la NYU Langone, descubrió que las células de cáncer de páncreas crean vesículas en sus propias superficies para capturar proteínas que flotan cerca, atrayéndolas hacia adentrolas células en un proceso llamado macropinocitosis. Bar-Sagi y Kimmelman están colaborando para determinar si la macropinocitosis y la autofagia cooperan para entregar proteínas y lípidos eliminados a los lisosomas en las células cancerosas hambrientas.
"Varios ensayos clínicos están en curso que usan el medicamento HCQ para inhibir el lisosoma, lo que puede disminuir tanto la autofagia como la macropinocitosis", dice Kimmelman. "Si bien se han informado algunos resultados prometedores de estos primeros ensayos, esperamos ver el desarrollode inhibidores de la autofagia y los lisosomas más potentes y específicos "
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Materiales proporcionado por NYU Langone Medical Center / New York University School of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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