En modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer, los candidatos a fármacos en investigación conocidos como CMS121 y J147 mejoran la memoria y ralentizan la degeneración de las células cerebrales. Ahora, los investigadores de Salk han demostrado cómo estos compuestos también pueden retrasar el envejecimiento en ratones mayores sanos, bloqueando el daño acélulas cerebrales que normalmente ocurren durante el envejecimiento y restauran los niveles de moléculas específicas a las observadas en cerebros más jóvenes.
La investigación, publicada el mes pasado en la revista eLife , sugiere que los fármacos candidatos pueden ser útiles para tratar una gama más amplia de afecciones y señala una nueva vía que vincula el envejecimiento normal con la enfermedad de Alzheimer.
"Este estudio validó aún más estos dos compuestos no solo como candidatos a fármacos contra el Alzheimer, sino también como potencialmente más ampliamente útiles por sus efectos antienvejecimiento", dice Pamela Maher, científica senior del personal de Salk y co-corresponsal del nuevo autorpapel.
La vejez es el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer: por encima de los 65 años, el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad se duplica aproximadamente cada cinco años. Sin embargo, a nivel molecular, los científicos no están seguros de lo que ocurre en el cerebrocon envejecimiento que contribuye al Alzheimer.
"La contribución de los procesos perjudiciales asociados a la vejez a la enfermedad se ha descuidado en gran medida en el descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer", dice Antonio Currais, científico del personal de Salk y primer autor del nuevo artículo.
Maher y David Schubert, jefe del Laboratorio de Neurobiología Celular de Salk, desarrollaron previamente CMS121 y J147, variantes de compuestos vegetales con propiedades medicinales. Ambos compuestos dieron positivo por su capacidad para mantener las neuronas vivas cuando se exponen a formas celulares de estrés relacionadas con el envejecimientoy la enfermedad de Alzheimer. Desde entonces, los investigadores han utilizado los fármacos candidatos para tratar la enfermedad de Alzheimer en modelos animales de la enfermedad. Pero los experimentos que revelaron exactamente cómo funcionan los compuestos sugirieron que apuntaban a vías moleculares también conocidas por ser importantes en la longevidad y el envejecimiento.
En la nueva investigación, Maher, Currais y sus colegas recurrieron a una cepa de ratones que envejece inusualmente rápido. A un subconjunto de estos ratones se les dio CMS121 o J147 a partir de los nueve meses de edad, el equivalente a la mediana edad tardía en humanos.Después de cuatro meses, el equipo probó la memoria y el comportamiento de los animales y analizó los marcadores genéticos y moleculares en sus cerebros.
No solo los animales que recibieron cualquiera de los fármacos candidatos obtuvieron mejores resultados en las pruebas de memoria que los ratones que no habían recibido ningún tratamiento, sino que sus cerebros mostraron diferencias a nivel celular y molecular. En particular, la expresión de genes asociados con las célulasCMS121 y J147 conservaron estructuras generadoras de energía llamadas mitocondrias con el envejecimiento.
"La conclusión fue que estos dos compuestos evitan los cambios moleculares asociados con el envejecimiento", dice Maher.
Experimentos más detallados mostraron que ambas drogas afectaron las mitocondrias al aumentar los niveles de la sustancia química acetil-coenzima A acetil-coA. En las células cerebrales aisladas, cuando los investigadores bloquearon una enzima que normalmente descompone la acetil-CoA, o cuando agregaroncantidades adicionales de un precursor de acetil-coA, vieron el mismo efecto beneficioso sobre las mitocondrias y la generación de energía. Las células cerebrales se protegieron contra los cambios moleculares normales asociados con el envejecimiento.
"Ya había algunos datos de estudios en humanos que la función de las mitocondrias se ve afectada negativamente en el envejecimiento y que es peor en el contexto de la enfermedad de Alzheimer", dice Maher. "Esto ayuda a solidificar ese vínculo".
Maher y Currais están planeando futuros experimentos para probar los efectos de CMS121 y J147 sobre cómo envejecen otros órganos. También esperan utilizar los nuevos resultados para informar el desarrollo de nuevos medicamentos contra el Alzheimer; dirigirse a otras moléculas en la vía acetil-coA puedeayudan a tratar la enfermedad, plantean la hipótesis.
"Ahora estamos utilizando una variedad de modelos animales para investigar cómo esta vía neuroprotectora regula aspectos moleculares específicos de la biología mitocondrial y sus efectos sobre el envejecimiento y el Alzheimer", dice Currais.
Otros investigadores en el estudio fueron Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev y David Schubert del Instituto Salk, y Michael Petrascheck del Instituto de Investigación Scripps. El trabajo fue apoyado por subvenciones del NationalInstitutos de Salud, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación Shiley y la Fundación Edward N. y Della L. Thome Memorial.
David Schubert es asesor no remunerado de Abrexa Pharmaceuticals, una empresa que trabaja en el desarrollo de J147 para la terapia de Alzheimer. El Instituto Salk posee las patentes de CMS121 y J147.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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