De las muchas maravillas del sistema inmune humano, el procesamiento de antígenos por las proteínas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad MHC-I es uno de los más alucinantes. Exactamente cómo estas proteínas llevan a cabo sus funciones cruciales no habien entendido. Ahora, sin embargo, los investigadores de la UC Santa Cruz han resuelto los detalles de las interacciones moleculares clave involucradas en la selección y procesamiento de antígenos por las proteínas MHC-I.
Los nuevos hallazgos, publicados el 3 de diciembre en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , ayuda a explicar ciertas diferencias desconcertantes entre las proteínas MHC-I, con implicaciones para comprender las enfermedades autoinmunes y las respuestas inmunes a las infecciones y el cáncer. Los resultados también sugieren formas en que las proteínas MHC-I pueden manipularse en el laboratorio para su uso en diagnóstico yaplicaciones terapéuticas.
"Nuestro descubrimiento de estos mecanismos fundamentales nos permite desarrollar tecnologías con un tremendo potencial para fines de diagnóstico y terapéuticos", dijo Nikolaos Sgourakis, profesor asistente de química y bioquímica en la Universidad de California en Santa Cruz y autor correspondiente del artículo.
El papel de las proteínas MHC-I es permitir que cada célula del cuerpo muestre en su superficie fragmentos de todas las proteínas que se producen en esa célula, típicamente alrededor de 10,000 proteínas diferentes. Los fragmentos de proteínas que muestran las proteínas MHC-I en ella superficie celular es escaneada por células inmunes especializadas llamadas células T citotóxicas, que pueden reconocer proteínas extrañas de una infección o proteínas mutadas de un tumor y lanzar una respuesta inmune.
"La célula tiene este sistema de código de barras en su lugar para que pueda mostrar al sistema inmune lo que está sucediendo dentro, y las células T vigilan continuamente las superficies de las células para detectar los códigos de barras de las proteínas aberrantes", explicó Sgourakis.
Sgourakis y su equipo, trabajando en estrecha colaboración con el grupo del coautor Erik Procko en la Universidad de Illinois, se centraron en el proceso de "carga de antígeno": cómo se seleccionan los códigos de barras de las proteínas y se unen a las proteínas MHC-I para que puedan serse muestra en la superficie celular. Las "chaperonas" moleculares juegan un papel importante en la carga de antígenos y ayudan a determinar qué fragmentos de proteínas se muestran. El nuevo artículo revela cómo la interacción entre las proteínas MHC-I y las chaperonas da forma al repertorio de antígenos mostrados.
Existen miles de variantes diferentes de las proteínas MHC-I humanas, producidas por diferentes "alelos" de los genes MHC-I. La variabilidad extrema de las proteínas MHC-I explica gran parte de la variación individual en las respuestas inmunes, incluidas las diferenciasen susceptibilidad a enfermedades autoinmunes, infecciones y cáncer. Cada persona tiene seis alelos MHC-I principales tres heredados de mamá y tres de papá, y cada alelo puede mostrar un subconjunto único de todos los códigos de barras posibles.
"Nuestras seis proteínas MHC-I muestrean una fracción de todos los códigos de barras posibles que se generan en nuestras células. Las que seleccionan se convierten en el repertorio de antígenos mostrado, que es diferente para cada persona", dijo Sgourakis.
El equipo de Sgourakis estudió cuatro alelos MHC-I diferentes, examinando sus interacciones con chaperonas y antígenos moleculares. Una de las funciones de las chaperonas es ayudar a las proteínas MHC-I a plegarse en sus formas activas y estabilizarlas para evitar el plegamiento incorrecto y la agregación. Pero solo algunasLos alelos de MHC-I dependen de las chaperonas para la carga de antígeno. Los nuevos hallazgos explican por qué es así y revelan detalles importantes del proceso de selección de antígeno.
La clave para comprender estas interacciones fue el uso de técnicas de resonancia magnética nuclear RMN para revelar cambios estructurales dinámicos en las proteínas MHC-I. "Hemos tenido estructuras de cristales estáticos de proteínas MHC, pero no pudimos entender por quéalgunos dependen de la chaperona y otros no ", dijo Sgourakis." Resulta ser una cuestión de dinámica de proteínas ".
Los investigadores encontraron que si la estructura tridimensional de la molécula MHC-I es rígida, las chaperonas no están involucradas en la carga de antígeno. Sin embargo, si tiene flexibilidad en el surco de unión a péptidos, la chaperona interactuará con ella y ayudará conel proceso de carga de antígeno La chaperona puede expulsar antígenos que tienen baja afinidad por el surco de unión, asegurando que la proteína MHC-I se una solo a los antígenos de alta afinidad que se pueden mostrar en la superficie celular en la conformación adecuada para activar una respuesta de células T.
Un surco flexible puede permitir que la molécula MHC-I se adapte a una gama más amplia de antígenos, dijo Sgourakis. "El sistema inmune tiene que cubrir todos estos códigos de barras posibles con un número limitado de alelos MHC-I. Una forma de hacerlo espara que el surco de unión adopte diferentes formas, pero esa flexibilidad tiene un precio. Es necesario tener un mecanismo para estabilizar estas proteínas más flexibles, de ahí las chaperonas ", dijo.
Sgourakis dijo que su laboratorio ahora puede usar chaperonas en un procedimiento de alto rendimiento para crear bibliotecas de complejos de proteínas MHC-I con código de barras que abarcan cientos de péptidos diferentes para usar en la detección de células T de pacientes y determinar sus especificidades de antígeno. Este procedimiento tiene aplicaciones potencialesen inmunoterapia para el cáncer y otras enfermedades. Sgourakis dijo que su equipo está explorando activamente esta dirección para el desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer en colaboración con investigadores clínicos del Children's Hospital of Philadelphia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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