Los medicamentos de quimioterapia son notoriamente tóxicos, en parte debido a que tan poca cantidad del medicamento llega a su órgano objetivo, lo que requiere dosis altas. Los científicos ahora han encontrado una forma de administrar nanopartículas llenas de quimioterapia a los pulmones con 10 veces más éxito al 'hacer autostop'en glóbulos rojos, lo que lleva a una supervivencia drásticamente mejorada en ratones con cáncer de pulmón metastásico.
La quimioterapia ha sido la columna vertebral del tratamiento del cáncer durante décadas, pero es notoria por su toxicidad para las células sanas, los efectos secundarios graves y la mala focalización de los tumores previstos. Los esfuerzos para mejorar la eficacia y la tolerabilidad de la quimioterapia incluyen el empaque de medicamentos en nanopartículas, quepuede protegerlos de la degradación en el cuerpo, controlar su patrón de liberación y proteger al paciente de algunos de los efectos secundarios del medicamento. Sin embargo, las nanopartículas hasta ahora no han demostrado una acumulación significativa en los sitios objetivo, incluso cuando están diseñadas con proteínas de superficie diseñadaspara unirse a tejidos específicos, en gran parte porque el hígado y el bazo los eliminan rápidamente de la sangre.
Ahora, una nueva técnica llamada ELeCt quimioterapia apalancada por eritrocitos desarrollada en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson SEAS tiene como objetivo resolver esos problemas utilizando el antiguo Caballo de Troyatruco para introducir de contrabando nanopartículas cargadas de drogas en el tejido pulmonar canceroso montándolas en los glóbulos rojos eritrocitos del cuerpo. Cuando los glóbulos rojos hacen un apretado apretón a través de los pequeños capilares pulmonares, las nanopartículas se cortan y son absorbidas por los pulmonescélulas con un éxito diez veces mayor que las nanopartículas de flotación libre, y mejoraron drásticamente la supervivencia de los ratones con metástasis de cáncer de pulmón. Avances científicos .
"El 30-55% de los pacientes con cáncer avanzado tienen metástasis en los pulmones, debido a su gran cantidad de capilares, y actualmente no hay tratamiento para la metástasis pulmonar en sí", dijo el coautor principal, Zongmin Zhao, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Samir Mitragotri en el Instituto Wyss y SEAS. "ELeCt explota esos mismos vasos sanguíneos para administrar fármacos que combaten la metástasis pulmonar y tiene un gran potencial para convertirse en un tratamiento clínico".
Para crear el sistema ELeCt, Zhao y sus colaboradores cargaron doxorrubicina, un medicamento común para la quimioterapia contra el cáncer, en pequeñas nanopartículas compuestas de un polímero biodegradable llamado PLGA. Luego incubaron las nanopartículas con eritrocitos humanos y de ratón, y descubrieron que se unían alas superficies de las células con alta eficiencia y sin dañarlas, lo que permite ajustar la dosis del medicamento transportado por los eritrocitos para adaptarse a las diferentes dosis requeridas.
El equipo luego sometió a las nanopartículas unidas a los eritrocitos a un esfuerzo cortante in vitro correspondiente al pulmón para simular las condiciones que los eritrocitos encuentran al apretar a través de los capilares pulmonares, y observó que> 75% de las nanopartículas fueron cortadas de células de ratón y humanas.Luego inyectaron eritrocitos de ratón cargados con la construcción ELeCt en las venas de ratones vivos con melanoma que habían hecho metástasis a sus pulmones, y encontraron un notable contenido de fármaco 16 veces mayor en los pulmones después de 20 minutos en comparación con los ratones que habían recibido nanopartículas libres.Una parte sustancial de las nanopartículas depositadas penetró profundamente en los tumores metastásicos, lo que sugiere que este método de administración de fármacos es más preciso y efectivo que los métodos existentes.
"El efecto secundario más grave de la doxorrubicina en humanos es la cardiotoxicidad, y según nuestros experimentos, ELeCt puede asegurar que más del medicamento termine en los pulmones en lugar de en el corazón", dijo el coautor principal, Anvay Ukidve, unestudiante graduado en el laboratorio de Mitragotri en SEAS. "Este avance podría reducir significativamente el peligro para los pacientes con cáncer que reciben este medicamento y aumentar su efectividad contra los tumores pulmonares".
Para confirmar esa sospecha, el equipo monitoreó el grado de metástasis en los pulmones de ratones con enfermedad en etapa temprana que recibieron ELeCt versus aquellos que recibieron nanopartículas libres, y vieron que la metástasis se inhibía casi por completo en todos los ratones que recibieronELeCt en el transcurso de 23 días: una mejora de 300 veces sobre el estado de los ratones inyectados con nanopartículas libres. ELeCt también mejoró la supervivencia de los ratones tratados en 32 días, mientras que los ratones tratados con nanopartículas libres sobrevivieron solo 3 días másCuando repitieron el experimento con ratones que tenían enfermedad en etapa tardía, su supervivencia se extendió por 9 días con ELeCt, mientras que las nanopartículas libres no produjeron ningún beneficio de supervivencia.
Además, todos los ratones tratados con ELeCt mantuvieron un peso corporal saludable, mientras que los ratones que recibieron una inyección de drogas gratis experimentaron una pérdida de peso significativa, lo que sugiere que los efectos secundarios de la doxorrubicina también fueron mitigados por ELeCt. Los investigadores también demostraron que otros medicamentos de quimioterapia podríanse cargan en las nanopartículas y se unen a los eritrocitos, incluidos paclitaxel, docetaxel, metotrexato y una combinación de 5-fluorouracilo y metotrexato.
"Nuestro sistema ELeCt proporciona simultáneamente soluciones a una serie de problemas que afectan a los tratamientos de quimioterapia actuales, incluidos los efectos secundarios tóxicos, las altas dosis requeridas, los bajos niveles de penetración en los tejidos objetivo, la eliminación rápida del cuerpo y la liberación prematura de un medicamentonanopartículas ", dijo el autor correspondiente Mitragotri, quien es miembro de la Facultad del Instituto Wyss, así como el Profesor Hiller de Bioingeniería y el Profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en SEAS.
Otros estudios intentarán descifrar los mecanismos de unión de las nanopartículas a los glóbulos rojos, de modo que se pueda ajustar la cantidad de cizallamiento necesaria para eliminarlos y, por lo tanto, la dosis del medicamento administrado. El equipo también planeadeterminar el programa de dosificación ideal para maximizar la inhibición de metástasis, así como la capacidad de ELeCt para tratar la metástasis pulmonar derivada de pacientes humanos, un paso crítico para traducir la plataforma ELeCt en una herramienta clínica para tratar el cáncer.
"Esta tecnología potencialmente representa un gran avance en términos de aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad de las quimioterapias existentes contra el cáncer. También es un gran ejemplo de los avances médicos que se pueden lograr al aprovechar los beneficios biológicos, en este caso celulares,sistemas de entrega que Nature ya ha optimizado durante miles de años de evolución ", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard, el Programa de Biología Vascular enBoston Children's Hospital y profesor de bioingeniería en SEAS.
Los autores adicionales del artículo incluyen a Yongsheng Gao y Jayoung Kim, ambos becarios de investigación postdoctoral en el Instituto Wyss y SEAS. Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud.
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Materiales proporcionados por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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