Imagínese tratando de pintar un bosque cuando todo lo que el artista tiene es una hoja y un trozo de corteza en lugar de tener un árbol vivo y en crecimiento como modelo. Ver cómo encajan las partes puede marcar la diferencia.
Ese es el nivel de avance en la ciencia de los organoides que los investigadores de Cincinnati Children's han logrado con los hallazgos publicados hoy en la revista Naturaleza . En lugar de cultivar mini órganos humanos de forma independiente en placas de laboratorio separadas, un equipo dirigido por Takanori Takebe, MD, logró hacer crecer un conjunto conectado de tres órganos: el hígado, el páncreas y los conductos biliares.
Los organoides, que se cultivan a partir de células madre, son pequeñas formaciones tridimensionales de tejido humano que en realidad realizan las funciones de múltiples tipos de células que se encuentran en órganos de tamaño completo. Los expertos en organoides de Cincinnati Children's ya han desarrollado intestinos que presentan vellosidades que absorben nutrientes, organoides del estómagoque producen ácidos digestivos y más.
Por sí mismos, los organoides humanos ya brindan una herramienta sofisticada para la investigación. Pero este avance permite a los científicos estudiar cómo funcionan los tejidos humanos en conjunto. Este importante paso adelante podría comenzar a reducir la necesidad de estudios de medicamentos basados en animales, acelerar drásticamente el concepto demedicina de precisión, y algún día conducirá a tejidos transplantables cultivados en laboratorios.
"La conectividad es la parte más importante de esto", dice Takebe. "Lo que hemos hecho es diseñar un método para producir tejidos en la etapa de formación previa a los órganos para que puedan desarrollarse de forma natural. Estamos maximizando nuestra capacidad para producir múltiples órganosmucho como lo hace el cuerpo ".
Una misión de 5 años logra el objetivo clave
Takebe, de 32 años, se incorporó a Cincinnati Children's en 2016 y tiene una cita doble en la Universidad Médica y Dental de Tokio TMDU en Japón. Se graduó de la escuela de medicina en 2011 con planes de convertirse en cirujano de trasplantes de hígado. Pero, como se enteróla enorme brecha entre la oferta y la demanda de órganos de donantes, Takebe cambió de marcha para centrarse en el suministro de órganos.
En investigaciones anteriores, Takebe ha demostrado un método para producir grandes cantidades de "brotes" hepáticos, una forma de organoide hepático en etapa temprana. También ha cultivado organoides hepáticos que reflejan estados patológicos, incluida la esteatohepatitis, una forma peligrosa de hígadocicatrices e inflamación que se producen en algunas personas con obesidad.
Su trabajo hasta la fecha ha sido aclamado por el Príncipe Imperial de Japón, quien le otorgó a Takebe un honor en 2018 de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia. revista Discover también enumeró el trabajo organoide de Takebe como el No. 5 en su lista de los 100 principales logros científicos de 2013.
Pero Takebe dice que este proyecto es su trabajo de mayor impacto hasta ahora.
"Observamos este punto en la diferenciación de órganos hace algún tiempo. Pero se necesitaron cinco años para ajustar el sistema de cultivo para permitir que ocurriera este desarrollo", dice Takebe.
Cómo crecen en concierto tres proto-órganos
Las partes más difíciles del proceso fueron los primeros pasos. Takebe trabajó durante muchas horas con sus colegas de Cincinnati Children's, incluido el primer autor Hiroyuki Koike, PhD, ahora en la Escuela de Medicina Nippon en Japón, para perfeccionar el proceso. Comenzaron con células de piel humana, convirtiéndolas de nuevo en células madre primitivas, luego guiando y empujando esas células madre para formar dos "esferoides" de células en una etapa muy temprana, denominadas libremente intestino anterior y medio.
Estas bolas de células se forman muy temprano en el desarrollo embrionario. En los humanos, se forman al final del primer mes de gestación. En los ratones, se forman en solo 8.5 días. Con el tiempo, estas esferas se fusionan y se transforman en los órganos que eventualmente se convierten enel tracto digestivo.
Cultivar estos esferoides en el laboratorio fue un proceso complejo que requirió el uso de los ingredientes correctos en el momento adecuado. Una vez que estuvieron lo suficientemente maduros, un paso de tiempo que requirió mucho trabajo para identificarlos, entonces vino la parte más fácil.
El equipo simplemente colocó los esferoides uno al lado del otro en una placa de laboratorio especial. Las células se suspendieron en un gel que se usa comúnmente para apoyar el crecimiento de organoides, luego se colocaron sobre una membrana delgada que cubría un lote de medio de cultivo cuidadosamente mezclado.
"Desde este punto, las células sabían qué hacer", dice Takebe.
El equipo del laboratorio simplemente observó cómo las células de cada esferoide comenzaban a transformarse al encontrarse en el límite entre los dos. Se convirtieron a sí mismas y entre sí en células más especializadas que podían verse cambiando de color gracias a etiquetas químicas que el laboratorioequipo se había unido a las células.
Pronto, las esferas que se fusionaron y cambiaron brotaron en ramas que condujeron a nuevos grupos de células que pertenecían a órganos específicos. Durante un período de 70 días, estas células continuaron multiplicándose en tipos de células más refinados y distintos. Al final, comenzaron los mini organoidesprocesando ácidos biliares como si estuvieran digiriendo y filtrando alimentos.
"Esto fue completamente inesperado. Pensamos que necesitaríamos agregar ingredientes u otros factores para impulsar este proceso", dice Koike. "No tratar de controlar este proceso biológico nos llevó a este éxito".
¿Qué significa este avance?
Aaron Zorn, PhD, Director del Centro de Medicina Organoide y de Células Madre CuSTOM en Cincinnati Children's dice que este avance será útil de múltiples maneras.
"El verdadero avance aquí fue poder hacer un sistema de órganos integrado", dice Zorn. "Desde una perspectiva de investigación, esta es una oportunidad sin precedentes para estudiar el desarrollo humano normal".
Sin embargo, Takebe y sus colegas pudieron cultivar estos organoides solo hasta ahora.
Para la esperanza a largo plazo de desarrollar tejidos de órganos lo suficientemente grandes como para ser útiles en trasplantes humanos, Takebe dice que se necesita más trabajo. Él y sus colegas ya han comenzado a trabajar en formas de agregar células inmunes junto con las líneas celulares necesarias para formarvasos sanguíneos, tejidos conectivos y más.
Pero para fines de investigación y diagnóstico, este descubrimiento puede tener implicaciones más inmediatas.
En la medicina de precisión, los médicos están comenzando a usar datos genómicos y otra información para determinar exactamente qué tratamientos funcionarían mejor para los pacientes con enfermedades graves, en qué dosis y con la menor cantidad de efectos secundarios posibles.
Un "intestino" vivo de múltiples órganos proporcionaría a los científicos una herramienta poderosa para estudiar exactamente cómo las variaciones genéticas y otros factores afectan el desarrollo de los órganos durante el embarazo, y para desarrollar medicamentos mejor dirigidos para tratar las afecciones después del nacimiento de los bebés.
Un sistema conectado de organoides humanos "genéricos" ofrecería mucha más información que tener tres organoides en platos desconectados. El cultivo de un conjunto de organoides intestinales para un paciente específico podría permitir un diagnóstico aún más preciso y un tratamiento personalizado.
"Los enfoques actuales de la medicina regenerativa del hígado adolecen de la ausencia de conectividad de los conductos biliares", dice Takebe. "Si bien queda mucho trabajo antes de que podamos comenzar los ensayos clínicos en humanos, nuestro sistema de trasplante de múltiples organoides está listo para resolver este problema y algún día puede proporcionaruna cura de por vida para pacientes con enfermedades del hígado ".
Algún día puede que no esté tan lejos
Aunque queda mucho trabajo por delante, Takebe y sus colegas ya informan de un paso hacia una aplicación práctica.
El equipo ya ha desarrollado un conjunto de organoides intestinales que carecen del gen HES1. Este es uno de varios genes conocidos que desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de la atresia biliar, una afección que destruye el sistema de conductos biliares, lo que conduce a insuficiencia hepática ymuerte a menos que se pueda realizar un trasplante. Esta afección es la principal causa de trasplantes de hígado en niños.
El nuevo estudio demuestra cómo los organoides intestinales se ven dañados por la falta de HES1. Si los científicos pueden encontrar una manera de compensar esa variación genética, podrían encontrar un medicamento o un trasplante de células que preservaría la función biliar en los recién nacidos yposiblemente evitar la necesidad de trasplantes de hígado difíciles de obtener.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico del Hospital Infantil de Cincinnati . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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