En experimentos con ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han desarrollado una forma de trasplantar con éxito ciertas células cerebrales protectoras sin la necesidad de medicamentos antirrechazo de por vida.
Un informe sobre la investigación, publicado el 16 de septiembre en la revista cerebro , detalla el nuevo enfoque, que elude selectivamente la respuesta inmune contra las células extrañas, lo que permite que las células trasplantadas sobrevivan, prosperen y protejan el tejido cerebral mucho después de suspender los medicamentos inmunosupresores.
La capacidad de trasplantar con éxito células sanas al cerebro sin la necesidad de medicamentos convencionales contra el rechazo podría impulsar la búsqueda de terapias que ayuden a los niños que nacen con una clase rara pero devastadora de enfermedades genéticas en las que la mielina, la capa protectora alrededor de las neuronas queles ayuda a enviar mensajes, no se forma normalmente. Aproximadamente 1 de cada 100.000 niños nacidos en los EE. UU. tendrá una de estas enfermedades, como la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Este trastorno se caracteriza porque los bebés no alcanzan los hitos del desarrollo, como sentarse y caminar, tenerespasmos musculares involuntarios y, potencialmente, parálisis parcial de brazos y piernas, todo causado por una mutación genética en los genes que forman la mielina.
"Debido a que estas afecciones se inician por una mutación que causa disfunción en un tipo de célula, presentan un buen objetivo para las terapias celulares, que implican el trasplante de células sanas o células diseñadas para no tener una afección que sustituya a los enfermos, dañados océlulas faltantes ", dice Piotr Walczak, MD, Ph.D., profesor asociado de radiología y ciencias radiológicas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Un obstáculo importante para nuestra capacidad de reemplazar estas células defectuosas es el sistema inmunológico de los mamíferos. El sistema inmunológico funciona identificando rápidamente los tejidos 'propios' o 'no propios', y montando ataques para destruir a los invasores no propios o "extraños". Si bien es beneficioso cuandodirigidos a bacterias o virus, es un obstáculo importante para los órganos, tejidos o células trasplantados, que también están marcados para su destrucción. Los medicamentos tradicionales contra el rechazo, que de manera amplia e inespecífica apisonan el sistema inmunológico por completo, con frecuencia funcionan para defenderse del rechazo de tejidos, pero dejanpacientes vulnerables a infecciones y otros efectos secundarios. Los pacientes deben permanecer con estos medicamentos de forma indefinida.
En un intento por detener la respuesta inmune sin los efectos secundarios, el equipo de Johns Hopkins Medicine buscó formas de manipular las células T, la fuerza de élite del sistema para combatir infecciones que ataca a los invasores extranjeros.
Específicamente, Walczak y su equipo se centraron en la serie de las llamadas "señales coestimuladoras" que las células T deben encontrar para iniciar un ataque.
"Estas señales están en su lugar para ayudar a garantizar que estas células del sistema inmunológico no se vuelvan rebeldes, atacando los propios tejidos sanos del cuerpo", dice Gerald Brandacher, MD, profesor de cirugía plástica y reconstructiva y director científico del Laboratorio de Investigación de Alotrasplantes Compuestos Vascularizadosen la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautor de este estudio.
La idea, dice, era explotar las tendencias naturales de estas señales coestimuladoras como un medio de entrenar al sistema inmunológico para que eventualmente acepte las células trasplantadas como "propias" de forma permanente.
Para hacer eso, los investigadores usaron dos anticuerpos, CTLA4-Ig y anti-CD154, que impiden que las células T comiencen un ataque cuando encuentran partículas extrañas al unirse a la superficie de las células T, esencialmente bloqueando la señal de "ir". Esta combinaciónanteriormente se ha utilizado con éxito para bloquear el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en animales, pero aún no se ha probado en trasplantes de células para reparar la mielina en el cerebro, dice Walczak.
En un conjunto clave de experimentos, Walczak y su equipo inyectaron cerebros de ratón con las células gliales protectoras que producen la vaina de mielina que rodea a las neuronas. Estas células específicas fueron modificadas genéticamente para brillar para que los investigadores pudieran controlarlas.
Luego, los investigadores trasplantaron las células gliales en tres tipos de ratones: ratones modificados genéticamente para no formar las células gliales que crean la vaina de mielina, ratones normales y ratones criados para que no puedan generar una respuesta inmunitaria.
Luego, los investigadores usaron los anticuerpos para bloquear una respuesta inmune, deteniendo el tratamiento después de seis días.
Cada día, los investigadores utilizaron una cámara especializada que podía detectar las células brillantes y capturar imágenes del cerebro de los ratones, buscando la presencia o ausencia relativa de las células gliales trasplantadas. Células trasplantadas en ratones de control que no recibieron el tratamiento con anticuerposinmediatamente comenzó a morir, y la cámara ya no detectó su brillo el día 21.
Los ratones que recibieron el tratamiento con anticuerpos mantuvieron niveles significativos de células gliales trasplantadas durante más de 203 días, lo que demuestra que no fueron asesinados por las células T del ratón incluso en ausencia de tratamiento.
"El hecho de que quedara algo de brillo nos mostró que las células habían sobrevivido al trasplante, incluso mucho después de suspender el tratamiento", dice Shen Li, MD, autor principal del estudio. "Interpretamos este resultado como un éxito en el bloqueo selectivoque las células T del sistema maten las células trasplantadas ".
El siguiente paso fue ver si las células gliales trasplantadas sobrevivían lo suficientemente bien como para hacer lo que normalmente hacen las células gliales en el cerebro: crear la vaina de mielina. Para hacer esto, los investigadores buscaron diferencias estructurales clave entre los cerebros de los ratones con células gliales prósperas.células y las que no lo tienen, utilizando imágenes de resonancia magnética. En las imágenes, los investigadores vieron que las células de los animales tratados de hecho estaban poblando las partes apropiadas del cerebro.
Sus resultados confirmaron que las células trasplantadas pudieron prosperar y asumir su función normal de proteger las neuronas en el cerebro.
Walczak advirtió que estos resultados son preliminares. Pudieron administrar estas células y permitirles prosperar en una parte localizada del cerebro del ratón.
En el futuro, esperan combinar sus hallazgos con estudios sobre métodos de entrega de células al cerebro para ayudar a reparar el cerebro de manera más global.
Otros investigadores involucrados en este estudio incluyen a Byoung Chol Oh, Chengyan Chu, Antje Arnold, Anna Jablonska, Georg Furtmüller, Huamin Qin y Miroslaw Janowski de la Universidad Johns Hopkins; Shen Li del Hospital Central Municipal de Dalian y la Universidad Johns Hopkins;Johannes Boltze de la Universidad de Warwick; y Tim Magnus y Peter Ludewig de la Universidad de Hamburgo.
Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares R01NS091110, R01NS091100, R01NS102675, 2017-MSCRFD-3942.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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