La respuesta inmune del cuerpo lucha contra las enfermedades infecciosas y protege contra futuras infecciones mediante la vacunación. Sin embargo, si la respuesta inmune funciona mal y ataca al propio cuerpo, puede causar una enfermedad autoinmune. Por lo tanto, una respuesta inmune saludable equilibra una preparación instantánea paracombatir virus o bacterias infecciosas, mientras se mantiene una vigilancia benigna de los propios tejidos del cuerpo
Un jugador clave en la respuesta inmune son las células T foliculares auxiliares. Estas células Tfh son esenciales en las respuestas a la vacunación, pero pueden ser actores dañinos en una enfermedad autoinmune como el lupus.
Ahora, un estudio preclínico publicado en Ciencia Inmunología muestra cómo la interacción de dos proteínas de señalización de interleucina, IL-6 e IL-2, afecta el desarrollo de las células Tfh. Esta interacción puede mantener o interrumpir el acto de equilibrio del sistema inmune. Por lo tanto, la investigación puede ayudar a guiar el futurotratamiento de enfermedades.
"Creemos que estos hallazgos tienen importantes implicaciones terapéuticas", dijo André Ballesteros-Tato, Ph.D., profesor asociado en la División de Inmunología Clínica y Reumatología del Departamento de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham y líder de la investigación.
"Por ejemplo, es bien sabido que la expansión anormal de las células Tfh se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Desafortunadamente, actualmente no hay terapias para agotar selectivamente las células Tfh in vivo. Según nuestros datos, es tentadorpara especular que el bloqueo de IL-6 con anticuerpos neutralizantes de IL-6, en combinación con la administración de IL-2 recombinante, se sinergizará para prevenir eficazmente las respuestas de células Tfh en pacientes autoinmunes, evitando así la producción de anticuerpos autorreactivos ".
Tanto los anticuerpos neutralizantes de IL-6 como la IL-2 recombinante son medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos.
"Los hallazgos en este estudio son bastante emocionantes", dijo S. Louis Bridges, Jr., MD, Ph.D., director de la División de Inmunología Clínica y Reumatología de la UAB. "Tanto IL-6 como IL-2 sonmoléculas clave en las respuestas inmunes y las enfermedades autoinmunes. Esta investigación ayuda a dilucidar las complejas interacciones de estas citocinas y cómo influyen en las células Tfh. Los hallazgos novedosos en este documento pueden conducir a mejores formas de tratar enfermedades como el lupus ".
El desarrollo de las células Tfh se lleva a cabo de esta manera: las células Tfh reaccionan con los antígenos presentados fuera de los folículos de las células B en los ganglios linfáticos o el bazo. Las células Tfh activadas luego se mueven hacia los folículos, donde las células Tfh interactúan con las células B para producirun centro germinal: una fábrica que multiplica y transforma las células B en células productoras de anticuerpos de alta especificidad.
El estudio comenzó a partir de una aparente paradoja para los investigadores y colegas de la UAB en Virginia y Maryland. A medida que las células Tfh se convierten en células germinales de centro-Tfh, necesitan una estimulación sostenida del receptor de células T para mantener el estado germinal de centro-Tfh. Sin embargo, eso mismose sabe que la estimulación induce la expresión del receptor de interleucina-2 y la producción de la interleucina IL-2, que juntas deberían crear un circuito de retroalimentación de la señalización de IL-2 que se sabe que inhibe las células Tfh. Por lo tanto, Ballesteros-Tato y sus colegas buscaronComprenda cómo las células Tfh evaden esta potente inhibición.
Ellos y otros previamente han demostrado que el tratamiento con IL-2 recombinante previene las respuestas de células Tfh en ratones. En el Ciencia Inmunología artículo, utilizando un modelo de infección por influenza en ratones, descubrieron que IL-6 protege a las células Tfh del efecto nocivo de IL-2 al interrumpir el ciclo de retroalimentación. Este efecto permite que las células Tfh reciban la estimulación del receptor de células T sin respondera IL-2. Parte de la prueba de esta interacción fue mostrar que el bloqueo de la señalización de IL-6 hacía que las células Tfh fueran más susceptibles al agotamiento mediado por IL-2, a niveles más bajos de IL-2.
Los investigadores encontraron que la protección de IL-6 no era necesaria en la primera semana de la respuesta inmune, aparentemente porque hay otras células inmunes que consumen IL-2, lo que reduce los niveles de IL-2. La protección de IL-6 se volvió esencial después deLas células Tfh ingresaron a los folículos de las células B para comenzar el desarrollo del centro germinal. Allí, la IL-2 producida por las células Tfh, dice Ballesteros-Tato, no se consume, lo que probablemente permita que los niveles de IL-2 aumenten más allá de un umbral que requiere protección de IL-6.
La investigación reveló detalles mecanicistas subyacentes. Los investigadores encontraron que IL-6 inhibía la regulación positiva de la subunidad del receptor beta de IL-2, también llamada CD122, al evitar la asociación del factor de transcripción STAT5 con el gen Il2rb para esa subunidad del receptor. Esto permitiólas células centrales de Tfh germinal que recibieron señalización sostenida del receptor de células T y estaban produciendo IL-2 para eludir el circuito de retroalimentación inhibidora del receptor de células T / IL-2 porque el receptor no puede funcionar.
En conjunto, estos resultados han identificado un mecanismo regulador que controla la generación de células Tfh centrales germinales. En lugar de una interleucina u otra que controle la respuesta de las células Tfh de manera activa, la señalización de IL-6 ajusta el umbralde la capacidad de respuesta de IL-2; por lo tanto, los niveles relativos de las dos interleucinas determinan el destino de las células Tfh.
Este modelo, dice Ballesteros-Tato, aclara estudios conflictivos previos sobre el papel de IL-6 en el control de las respuestas de células Tfh.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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