Un descubrimiento recientemente revelado, que lleva cuatro años en desarrollo, tiene el potencial de cambiar la forma en que vemos las enfermedades autoinmunes y entendemos cómo y por qué las células inmunes comienzan a atacar diferentes tejidos del cuerpo.
"Una vez que se pierde la tolerancia de su cuerpo a sus propios tejidos, la reacción en cadena es como un tren desbocado", dice Michael Carroll, PhD, del Boston Children's Hospital y la Harvard Medical School HMS. "La respuesta inmune contra el propio cuerpoproteínas o antígenos, se ve exactamente como si estuviera respondiendo a un patógeno extraño ".
Un equipo dirigido por Carroll ha pasado años investigando modelos de lupus en ratones para comprender mejor los entresijos de las enfermedades autoinmunes. Sus últimos hallazgos, publicados en Celda , revele que las células B rebeldes - células inmunes que producen anticuerpos y programan el sistema inmunitario para atacar ciertos antígenos - pueden desencadenar una "anulación" que lanza el cuerpo a un ataque autoinmune. Añadiendo insulto a la lesión, las células B inmuneslas instrucciones de orientación pueden expandirse rápidamente para ordenar un ataque a muchos más tipos de tejidos dentro del cuerpo.
Carroll, autor principal del nuevo estudio, y su equipo piensan que sus hallazgos finalmente pueden arrojar algo de luz sobre un fenómeno biológico conocido como propagación del epítopo, que es cuando el sistema inmunitario comienza a buscar antígenos en otras partes delcuerpo que originalmente no fue instruido para destruir.
La propagación del epítopo es un aspecto distintivo de la enfermedad autoinmune, ya que conduce a un ataque inmune generalizado contra los propios tejidos del cuerpo, y comprender qué desencadenantes podría abrir la puerta a nuevas terapias diseñadas para detener la respuesta autoinmune en sus pistas.
"Ha sido una observación de larga data en la clínica que las enfermedades autoinmunes evolucionan con el tiempo, atacando una variedad cada vez mayor de órganos y tejidos, un fenómeno conocido como 'propagación del epítopo'", dice Søren Degn, PhD, primeroautor en el nuevo estudio. "Esto se presenta en el paciente como una ampliación de los síntomas clínicos, que pueden incluir dolor en las articulaciones, daño renal y erupciones cutáneas graves. Pero, hasta ahora, hemos estado en la oscuridad sobre cómo ocurre este proceso"
El sistema inmune en color vivo
Para comprender qué conduce a la propagación del epítopo, el equipo de Carroll usó lo que se llama una técnica de "confeti", llamada así por su aspecto colorido en las imágenes, en un modelo de ratón de la enfermedad autoinmune comúnmente llamada lupus.
"El lupus es conocido como 'el gran imitador' porque la enfermedad puede tener muchas presentaciones clínicas diferentes que se asemejan a otras afecciones comunes", dice Degn, investigador en Boston Children's y profesor asistente de biomedicina en la Universidad de Aarhus ".Es una enfermedad de múltiples órganos con una gran cantidad de posibles objetivos antigénicos, tejidos afectados y 'jugadores inmunes' involucrados. El lupus se considera una enfermedad autoinmune prototípica, por lo que es tan interesante estudiar ".
Al estudiar ratones, el equipo utilizó proteínas "marcadoras" fluorescentes para distinguir entre diferentes células B, que, al igual que en los humanos, son las células que ayudan a activar una respuesta inmune. Cuando el cuerpo detecta un antígeno una proteína que es- o en el caso de una enfermedad autoinmune, parece ser - extraña, las células B se agregan en grupos celulares llamados centros germinales.
"Es por eso que al comienzo de un resfriado o dolor de garganta, los ganglios linfáticos se hinchan, se están llenando de centros germinales para preparar un contraataque inmune", dice Cees van der Poel, PhD, coautor del estudio ybecario postdoctoral en el laboratorio de Carroll: "El bazo es otro sitio en el que se forman los centros germinales".
En estos centros germinales, las células B producen anticuerpos competitivos en respuesta al antígeno detectado, luchando entre sí para crear el mejor anticuerpo para neutralizar la amenaza invasora. Eventualmente, el mejor clon de células B con el anticuerpo más efectivo ganay, en concierto con otras células inmunes, activa un ataque. Sin embargo, este proceso altamente efectivo puede causar estragos si el cuerpo detecta incorrectamente un "autoantígeno" en uno de sus propios tipos de tejidos.
Al usar colores fluorescentes para diferenciar entre clones de células B, el equipo de Carroll observó la misma actividad del centro germinal durante una respuesta autoinmune. Los "colores" de las células B lucharon para crear un autoanticuerpo en un modelo de lupus.
"Es una selección verdaderamente natural en un microcosmos", dice van der Poel. "Una vez activado, hay diez colores diferentes posibles para representar diferentes clones de células B. Durante una semana o dos, la diversidad de colores comienza a cambiar, eventualmente unoel color domina, representando un solo clon ganador "
Bloqueo del tren fugitivo de la enfermedad autoinmune
Una vez que se activa la respuesta autoinmune, Carroll dice que el "tren desbocado se retira de la estación, por así decirlo", y el sistema inmunitario comienza a ir tras otros autoantígenos similares en otras partes del cuerpo.
"Con el tiempo, las células B que inicialmente producen los autoanticuerpos" ganadores "comienzan a reclutar otras células B para producir autoanticuerpos dañinos adicionales, justo cuando las ondas se extienden cuando una sola piedra se cae al agua", dice Degn.
"Este hallazgo fue una sorpresa", dice Carroll, quien es investigador principal en el Programa Infantil de Boston en Medicina Celular y Molecular y profesor de Pediatría en el HMS. "No solo nos dice que las células B autorreactivas están compitiendo dentro del germinalcentros para diseñar un autoanticuerpo, pero luego también vemos que la respuesta inmune se amplía para atacar otros tejidos del cuerpo, lo que lleva a la propagación del epítopo a la velocidad de los incendios forestales ".
Ahora, con su modelo de ratón de confeti que les permite observar la pérdida de auto tolerancia y la propagación del epítopo autorreactivo, el equipo interrogará aún más sobre cómo el complejo baile entre inflamación, muerte / eliminación celular natural por el sistema inmune y antígenos dentro de los núcleos celulares podríaexacerbar la producción de células B de autoanticuerpos.
Por ahora, dice el equipo, entender cómo la actividad de las células B en los centros germinales se relaciona con la propagación del epítopo es un gran salto en la dirección correcta. Ellos especulan que una terapia que "bloquea" los centros germinales, que actúan como el sistema inmunológico que funcionamemoria: algún día podría usarse para detener el círculo vicioso de las enfermedades autoinmunes.
"El bloqueo de los centros germinales en medio de una respuesta autoinmune podría potencialmente bloquear el proceso de propagación del epítopo", dice Carroll. "Si pudiera detener el sistema inmune adaptativo durante un período de tiempo transitorio, podría permitir que el cuerpo restablezca su sistema inmunerespuestas y apagar la autorreactividad "
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Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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