El sistema inmunitario vigila nuestro cuerpo en busca de cosas que no pertenecen, a menudo bacterias y virus. Si bien las células cancerosas son células anormales que experimentan un crecimiento celular no regulado, son buenas para evadir la detección por parte del sistema inmunitario. La inmunoterapia con células T utiliza ellas propias células T del cuerpo pero las reprograma para atacar las células cancerosas. Se sabe que tres vías de señalización diferentes son importantes para regular la función de las células T: la citocina interleucina-15 IL-15 promueve un fenotipo de células T Tcm similar a la memoria central quepuede matar células no deseadas, el factor de crecimiento transformante beta TGF-β empuja a las células T a diferenciarse en células T reguladoras Tregs, y el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas PPARγ regula el metabolismo de los lípidos, que es importante para proporcionar energía a las células TSin embargo, el mecanismo por el cual estas vías determinan la función de las células T, sigue siendo desconocido.
En un trabajo reciente publicado por dos grupos de investigación en colaboración en la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC que estudian la señalización de lípidos en el contexto de la biología del cáncer y la inmunología del cáncer, estas tres vías aparentemente dispares se han relacionado. Los dos grupos colaboraron para examinarEl papel de la esfingosina 1-fosfato S1P, un lípido generado por la esfingosina quinasa 1 SphK1, en la regulación de la diferenciación de células T. Sus resultados, publicados en línea el 13 de agosto de 2019 por Informes de celda mostró que la pérdida de SphK1 de las células T y la disminución resultante en los niveles de S1P fomentan el mantenimiento de un fenotipo Tcm e inhiben su diferenciación en Tregs. En última instancia, esta vía de señalización mejora la inmunoterapia mediada por células T.
"Se conoce mucha información sobre SphK1 en tumores, pero se sabe poco acerca de cómo SphK1 regula la función de las células T", dice Shikhar Mehrotra, Ph.D., coautor principal, investigador del Centro de Cáncer Hollings HCC,director asociado de la Unidad de Terapia Celular, y profesor asociado en MUSC.
Para evaluar el impacto de SphK1 en las células T, la función de SphK1 se inhibió genéticamente y mediante el uso de un fármaco químico. Descubrieron que la inhibición de SphK1 y, por lo tanto, la reducción de los niveles de S1P, condujo a un fenotipo Tcm que redujo el tamaño del tumor y disminuyó la mortalidaden modelos preclínicos de cáncer.
"Cuando inhibimos S1P, generado por SphK1, podemos hacer que estas células T sean más activas para matar tumores", dice Besim Ogretmen, Ph.D., coautor principal, investigador de HCC, colector de programas de Investigación de Terapéutica del Cáncer del Desarrollo de HCCEl programa, profesor y presidente de SmartState, presidente de bioquímica y biología molecular en MUSC, dijo: "Creo que este fue el primer descubrimiento de que la señalización interna de lípidos puede desempeñar un papel importante en la regulación de la función de las células T contra las células cancerosas".
Luego resolvieron el mecanismo de cómo SphK1 influye en el fenotipo de las células T. El agotamiento de los niveles de S1P aumentó la actividad de un factor de transcripción que activa los genes asociados con el fenotipo de memoria. Además, la pérdida de S1P redujo la actividad de PPARγ, condos consecuencias: la actividad reducida de PPARγ evitó que las células T se diferenciaran en Tregs, y la actividad reducida de PPARγ condujo a un aumento en la utilización de lípidos para la producción de energía. Acumulativamente, los múltiples impactos del agotamiento de S1P condujeron al fenotipo Tcm.
"Esta es una molécula aguas arriba que regula las células T de muchas maneras diferentes", dice Mehrotra.
Estos detalles moleculares explican los diferentes impactos de la regulación de las células T que se conocían previamente. IL-15 conduce a un fenotipo Tcm al inhibir SphK1 y S1P; por el contrario, TGF-β empuja a las células hacia el fenotipo Treg activando SphK1. Además, estosdiferentes vías se influyen entre sí para controlar de manera compleja el destino de las células T.
"Todo tiene que estar en equilibrio, y permanece así hasta que una infección aumente la señalización cuando la respuesta inmune necesita ser hiperactiva", dice Mehrotra. "Entonces Tregs necesita tolerar nuestro sistema inmune y prevenir la autoinmunidad. Sin embargo, parapara combatir las células cancerosas, necesitamos romper esa tolerancia porque necesitamos que las células T sean hiperactivas "
Los tratamientos comunes contra el cáncer a menudo se centran en la quimioterapia, que no solo ataca y mata a las células cancerosas, sino que también mata a las células inmunes. El objetivo de SphK1 permite que las células inmunes se adhieran al blanco y maten a las células cancerosas. Además, Mehrotra y Ogretmen han demostrado que la terapia combinada, usando un medicamento llamado PD1 mezclado con compuestos que inhiben SphK1, aumentó la eficacia del tratamiento en modelos preclínicos.
"Hay mucha comunicación entre las células cancerosas en el cuerpo y las células inmunes", dice Ogretmen. "Realmente no entendemos esta comunicación todavía y si las células cancerosas señalan a las células T para aumentar sus niveles de S1P"., haciéndolos más inactivos "
Curiosamente, los niveles de S1P son altos en las células cancerosas, lo que les permite sobrevivir mejor. Esto también podría afectar la capacidad de las células T para atacar a las células cancerosas. Este nuevo trabajo sugiere que el agotamiento de S1P podría funcionar de dos maneras, ambas inhibiendo el cáncersupervivencia celular y promoción de la actividad de las células T.
"Esto ha abierto muchas áreas interesantes de investigación adicional", dice Mehrotra. "Ahora sabemos que solo modulando los niveles intrínsecos de S1P puede alcanzar un fenotipo diferente".
"La clave es comprender el mecanismo de cómo esta vía regula la función y la diferenciación de las células T", agrega Ogretmen.
Este trabajo allana el camino para calibrar la inmunoterapia con células T para el cáncer al amortiguar la acumulación de S1P. El trabajo futuro tendrá como objetivo validar esta vía en varios modelos de cáncer preclínico. Si bien el mecanismo de acción no debería cambiar en los diversos sistemas modelo,Este es un importante paso siguiente para llevar esta terapia a la clínica. Además, Mehrotra y Ogretmen piensan que esta vía tiene el potencial de modular enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus y la colitis.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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