En un equipo de hockey sobre hielo, todos los jugadores comienzan con uniformes, patines y un palo idénticos. Pero si toma uno de ellos, agregue relleno, un guante y una máscara; y cambie el palo a uno con una cuchilla más grande, entonces obtienes un portero. Ahora, el jugador se ha transformado - o diferenciado - en uno con una función específica: proteger el objetivo de los discos invasores.
La diferenciación de las células en el sistema inmunitario humano es fundamental para darles la capacidad de realizar tareas específicas que, como un objetivo biológico, ayudan a proteger el cuerpo de los invasores extraños. Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de Johns Hopkins Medicine, proporciona evidenciaque cuando los glóbulos blancos antiinflamatorios circulantes conocidos como monocitos no se diferencian adecuadamente en macrófagos, las células que engloban y digieren los desechos celulares, las bacterias y los virus, pueden producirse ciertas formas de enfermedad cardíaca.
La investigación, publicada en un número reciente de la revista Informes de celda , muestra que la presencia de una proteína específica evita que esta transición de monocitos a macrófagos ocurra en el corazón. Esto desencadena una cascada de eventos que pueden causar inflamación del músculo cardíaco o miocarditis; remodelación de la estructura del músculo cardíaco; agrandamiento de lacorazón o miocardiopatía dilatada y debilitamiento de la capacidad del órgano para bombear sangre. Eventualmente, esto puede provocar insuficiencia cardíaca.
"La buena noticia, también mostrada por nuestro estudio, es que bloquear una proteína clave, conocida como interleucina-17A o IL-17A, permite la diferenciación de monocitos antiinflamatorios, promueve la función cardíaca saludable y permite los macrófagos recién creadospara proteger, en lugar de atacar, el músculo cardíaco ", dice Daniela Cihakova, MD, Ph.D., profesora asociada de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autora principal del artículo.
En estudios previos de laboratorio de ratones vivos y "probetas", los investigadores de Johns Hopkins Medicine determinaron que IL-17A estimula las células cardíacas en forma de huso llamadas fibroblastos para liberar un mediador que causa un tipo de monocito, una célula inflamatoria conocida como Ly6Chise acumulan en mayor número en el corazón que el tipo antiinflamatorio conocido como Ly6Clo. Los fibroblastos ayudan a dirigir y mantener las propiedades estructurales, bioquímicas, mecánicas y eléctricas del miocardio, las células musculares del corazón que laten continuamente desde antes del nacimiento hasta la muerte.Los fibroblastos también están involucrados en reemplazar estas células con tejido cicatricial una vez que están dañadas por una enfermedad o un ataque cardíaco.
Los investigadores encontraron que otra función de los fibroblastos, que media la respuesta inmune durante la miocarditis, se ve afectada por la IL-17A de una manera que conduce a la fibrosis cardíaca la sobreproducción de colágeno, un tejido fibroso normalmente responsable de la reparación de heridas, queendurece el músculo cardíaco y disminuye su capacidad de bombear sangre y, finalmente, la miocardiopatía dilatada. Sin embargo, el mecanismo detrás de la interrupción no quedó claro.
Para averiguarlo, los investigadores realizaron experimentos utilizando un modelo de miocarditis humana en ratones. Conocido como miocarditis autoinmune experimental, o EAM, se crea inmunizando a los ratones con miosina cardíaca, una proteína que normalmente regula la contracción del músculo cardíaco, pero en este casocaso, activa el sistema inmune para atacar las células musculares cardíacas y producir inflamación.
Primero, Cihakova y sus colegas querían determinar la fuente de los macrófagos observados en los corazones de los ratones durante la miocarditis; si circulaban monocitos Ly6Clo y Ly6Chi de la médula ósea que se diferenciaba en el corazón a macrófagos o macrófagos maduros que ya residían allíLo lograron uniendo quirúrgicamente dos ratones, cada uno con un biomarcador de células inmunes diferente, para que compartieran un solo sistema circulatorio. Se indujo EAM en uno de los pares unidos y luego se examinaron los macrófagos en los corazones de ambos.La miocarditis se instaló. Se encontraron macrófagos de ambos ratones unidos en el corazón del que tenía EAM, lo que indica que estaban circulando y no en su lugar antes de la cirugía.
Luego, los investigadores trataron de saber si los fibroblastos cardíacos influyen directamente en la diferenciación de los monocitos Ly6Clo y Ly6Chi en macrófagos. Aislaron ambos tipos de monocitos del bazo de un ratón y los fibroblastos del corazón de otro, luego crecieron las células juntas enun plato de cultivo. Después de 40 horas, no surgieron macrófagos de los monocitos Ly6Clo, pero casi todos los monocitos Ly6Chi se convirtieron en macrófagos. Tomó 160 horas para que un tercio de los monocitos Ly6Clo también se diferenciaran en macrófagos. Según Cihakova, esto indicóque los fibroblastos estaban promoviendo la diferenciación de ambos monocitos.
Con base en sus estudios previos con IL-17A, los investigadores se centraron más en esta proteína como el catalizador potencial para la interrupción dirigida por fibroblastos de la conversión de monocitos a macrófagos. Volviendo a un experimento en tubo de ensayo, cultivaron ambos tipos de monocitos conya sea fibroblastos cardíacos solos o fibroblastos cardíacos que habían sido estimulados con IL-17A. Después de casi una semana, la diferenciación de monocitos Ly6Clo se cerró por completo mientras que hubo poco efecto sobre la maduración de monocitos Ly6Chi en macrófagos.
Luego, los investigadores verificaron sus hallazgos en animales vivos al inyectar por separado los monocitos Ly6Clo y Ly6Chi en los corazones de los ratones con EAM. Anteriormente, habían encontrado que EAM resulta en altos niveles de IL-17A en el corazón. Lo que observaronen esta prueba fue exactamente el mismo patrón de diferenciación que en la prueba de probeta; ninguno para los monocitos Ly6Clo y poco impacto en las células Ly6Chi.
Sin embargo, la diferenciación de Ly6Clo a los macrófagos se produjo en los corazones de los ratones "inactivados" IL-17A, una cepa criada sin el gen para fabricar la proteína interleucina.
Llevando su investigación del enlace IL-17A / fibroblastos a la interrupción de la diferenciación un paso más allá, Cihakova y sus colegas se centraron en un hallazgo de un estudio anterior de IL-17A.
"Sabíamos que los fibroblastos cardíacos estimulados por IL-17A son productores potentes de una proteína, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, o GM-CSF, que es una citocina, una molécula que provoca una respuesta inmune e inflamación en los tejidos,"dice Xuezhou Snow Hou, Ph.D., el autor principal de la Informes de celda papel y anteriormente en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins.
"Entonces, pensando que GM-CSF podría ser la clave de por qué se altera la diferenciación, agregamos anticuerpos contra GM-CSF a una mezcla de fibroblastos cardíacos, IL-17A y Ly6Clo y descubrimos que podríamos contrarrestar la influencia de IL-17A enlos fibroblastos y, a su vez, restablecen la diferenciación normal de monocitos a macrófagos de Ly6Clo ", dijo.
Cihakova dice que surge otro problema cuando los fibroblastos estimulados por IL-17A también afectan a los macrófagos que surgen de los monocitos Ly6Chi.
"Aprendimos que la señalización de IL-17A a través de los fibroblastos aumenta el desprendimiento de receptores de la superficie de los macrófagos derivados del Ly6Chi en el corazón", explica Cihakova. "Estos receptores producen una enzima, tirosina quinasa epitelial-reproductiva mieloide, oMerTK, que ayuda a dirigir a los macrófagos a engullir las células muertas del corazón y eliminarlas. Si esto no sucede de manera efectiva, como cuando IL-17A conduce a una disminución de la cantidad de MerTK, el contenido químico de las células muertas no aclaradas puede derramarse en elcorazón e inflama el músculo cardíaco ".
Los investigadores también mostraron que los niveles de MerTK fueron significativamente más bajos en las biopsias cardíacas de pacientes con miocarditis humana en comparación con el tejido cardíaco en personas con isquemia miocárdica, una condición que ocurre cuando se reduce el flujo sanguíneo al corazón.
"Esto es importante porque una medida del nivel de MerTK en la sangre circulante podría usarse algún día como un biomarcador de diagnóstico para distinguir entre miocarditis e isquemia, ya que ambos presentan síntomas muy similares", dice Hou.
Cihakova y Hou advierten que se necesitarán más estudios y, finalmente, ensayos clínicos, antes de que IL-17A o GM-CSF puedan considerarse objetivos terapéuticos potenciales para los medicamentos que pueden prevenir la miocarditis.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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