La enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 6 millones de personas en todo el mundo, es causada por la acumulación de proteínas alfa-sinucleína en el cerebro. La función biológica de la alfa-sinucleína todavía no se comprende bien, pero debido a su papel enenfermedades neurodegenerativas, los investigadores están estudiando activamente esta proteína para comprender los mecanismos de la enfermedad y buscar nuevas estrategias de tratamiento.
Un nuevo estudio de Elizabeth Rhoades y postdoc Melissa Birol descubrió que cuando la alfa-sinucleína se une a las glucoproteínas extracelulares, proteínas con moléculas de azúcar agregadas, las neuronas pueden absorberla más fácilmente. El documento también identificó una proteína presináptica específica, la neurexina 1?, como un regulador clave en este proceso y un posible objetivo terapéutico. Sus hallazgos fueron publicados en la revista PLOS Biología .
En un posible modelo para la patología de la enfermedad de Parkinson, se forman haces de proteínas de alfa-sinucleína, conocidos como agregados, dentro de una neurona. Esto conduce a la muerte celular y la liberación de grupos de proteínas de alfa-sinucleína que son absorbidos por otrosneuronas. Dado que las enfermedades neurodegenerativas tienen patrones de progresión típicos, saber cómo se mueve la alfa-sinucleína entre las neuronas en el cerebro ayuda a los investigadores a comprender la propagación de la enfermedad.
El trabajo previo del laboratorio de Rhoades implicó la presencia de un sitio de unión a glucano en la alfa-sinucleína. Este hallazgo, combinado con la experiencia de Birol en el análisis de las interacciones proteína-membrana, condujo a este estudio de cómo la alfa-sinucleína interactúa con las membranas celulares.
Birol fue capaz de eliminar enzimáticamente glucanos específicos de la superficie celular para ver cómo su presencia o ausencia cambiaría la forma en que las neuronas absorbían la alfa-sinucleína. El estudio encontró que cuando se eliminaban los glucanos, se tomaba la cantidad de grupos de alfa-sinucleínaarriba por las células se redujo considerablemente.
Y al analizar vesículas gigantes de membrana plasmática, membranas sintéticas derivadas de componentes de células reales que tienen la misma composición de proteínas y lípidos, Birol también pudo ver las interacciones físicas detalladas entre alfa-sinucleína y glucanos ". Hay una base estructural parala alfa-sinucleína se une al glicano, y cuando se eliminan los glicanos, cambia la naturaleza de la interacción de la alfa-sinucleína con la membrana celular ", explica Rhoades.
Esta investigación se centró en la forma acetilada de las proteínas alfa-sinucleína, que está presente tanto en las neuronas sanas como en las enfermas y se estudia con menos frecuencia. Descubrieron que la forma acetilada era más efectiva para formar grupos de proteínas dentro de las neuronas y era necesaria parainteracciones con los glicanos. "Nadie realmente enfatizó la importancia de estas versiones acetiladas", dice Birol. "En general, necesitamos dar un paso atrás al tratar de entender cómo esta proteína puede propagarse entre las células, y creo que los glicanos podrían ser un aspecto"
Rhoades y Birol dicen que el hallazgo más inesperado fue el descubrimiento de la neurexina 1 como un socio potencial en la forma en que las neuronas absorben la alfa-sinucleína. Esperan que la investigación futura sobre esta proteína presináptica pueda proporcionar información sobre nuevas estrategias de tratamiento paraParkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
En el corto plazo, Rhoades y su grupo esperan obtener información estructural de mayor resolución de las proteínas alfa-sinucleína unidas a los glicanos. También esperan que este estudio inspire futuras investigaciones sobre la acetilación de la alfa-sinucleína y el papel de los glicanos en elprogresión de la enfermedad y proporcionará un ímpetu para observar modificaciones de proteínas no estudiadas previamente que podrían estar relacionadas con la enfermedad de Parkinson.
"Algunas células internalizan espontáneamente estas proteínas [alfa-sinucleína] y otras no. Generalmente se ha asumido que hay receptores específicos de alfa-sinucleína en las células que internalizan los agregados. Eso puede o no ser cierto, pero [nuestro estudio] sugiere que no son solo los receptores de proteínas sino también los glicanos los que son importantes ", dice Rhoades.
Esta investigación fue apoyada por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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