Investigadores del Instituto Paul Scherrer PSI en Villigen, Suiza, han aclarado por primera vez la estructura de enzimas importantes en las células humanas que alteran los componentes esenciales del citoesqueleto celular. Esto revela la parte faltante de un ciclo que regula la construcción- descomposición de los elementos de soporte de la célula. Las enzimas investigadas funcionan como tijeras moleculares y pueden participar en el desarrollo de diversas enfermedades, por ejemplo, cáncer y enfermedades del sistema nervioso. Su aclaración estructural proporciona enfoques para el desarrollo de enfermedades específicas.inhibidores y quizás nuevas terapias. Los investigadores obtuvieron información detallada sobre la estructura de las enzimas con la ayuda de Swiss Light Source SLS. Ahora han publicado sus resultados en la revista Naturaleza, biología estructural y molecular .
Le dan forma a las células humanas, desempeñan un papel decisivo en la división celular y ayudan a transportar sustancias a través de la célula: los llamados filamentos de microtúbulos. Las tareas que realizan son tan importantes para la vida que se encuentran en elcélulas de todas las plantas, animales y humanos. Los microtúbulos pueden llegar a tener varios micrómetros de largo, que es aproximadamente el grosor de un cabello humano promedio.
La estructura tubular de los microtúbulos consiste en una disposición regular de dos bloques de construcción, las llamadas tubulinas α-tubulina y β-tubulina. En una célula sana, constantemente se forman nuevos microtúbulos a partir de estos bloques de construcción, y sondestruido nuevamente. Este proceso está regulado por numerosos mecanismos, uno de los cuales es el llamado ciclo tubulina-tirosina. El aminoácido tirosina se une a la α-tubulina o se corta de ella.
Las enzimas que unen la tirosina a la α-tubulina se conocen desde hace mucho tiempo. Sin estas enzimas, las células nerviosas no pueden conectarse adecuadamente en el cerebro. Las enzimas que eliminan la tirosina de la α-tubulina, las llamadas vasohibinas, no han sidoidentificado hasta 2017.
Estudiando tijeras moleculares en el trabajo
Cortar el aminoácido tirosina de la α-tubulina generalmente estabiliza los microtúbulos. Sin tirosina, los microtúbulos pueden permanecer intactos durante varias horas, mientras que los que contienen tirosina generalmente se descomponen después de unos minutos.
Los investigadores del Instituto Paul Scherrer de PSI en Villigen ahora han logrado por primera vez dilucidar la estructura exacta de dos vasohibinas y estudiar cómo estas enzimas eliminan el aminoácido tirosina de la α-tubulina.
Para este propósito, las vasohibinas forman un surco en su estructura molecular que se ajusta perfectamente al extremo de la α-tubulina que contiene tirosina. Para que este centro activo se ajuste exactamente a su estructura objetivo, la enzima también necesita un activador,la llamada "proteína de unión a la vasohibina pequeña". Esta proteína anteriormente solo se conocía como un estabilizador de las vasohibinas, pero no como un estimulador de una reacción enzimática. Los análisis estructurales precisos del centro enzimáticamente activo también muestran cómo deben verse los inhibidores parainhibir las vasohibinas.
Otro resultado sorprendente que los investigadores lograron con su trabajo: si se suprime la actividad de las vasohibinas, se producen alteraciones en el desarrollo de las células nerviosas y sus conexiones que son similares a las observadas en ausencia de su contraparte, la enzima que se uneel aminoácido tirosina a α-tubulina. "Un equilibrio delicado entre los microtúbulos con y sin tirosina es la clave para la formación normal de las neuronas", dijo Michel Steinmetz, jefe del Laboratorio de Investigación Biomolecular en PSI. "Nuestros resultados aclaran la estructurabase de tubulina-destirosinación y aclarar la relevancia de este proceso para el desarrollo neuronal ".
Una posible ruta hacia nuevas terapias
Dado que los microtúbulos están involucrados en muchos otros procesos vitales en el cuerpo además del desarrollo correcto de los tejidos neuronales, la investigación sobre su formación y estructura abre nuevas oportunidades para la medicina. Por ejemplo, los microtúbulos juegan un papel importante en el crecimiento de tumoresy el mantenimiento de neuronas sanas. "Con nuestra dilucidación estructural de vasohibinas en complejo con inhibidores, ahora podríamos ser capaces de desarrollar nuevos tipos de medicamentos contra enfermedades asociadas con tirosinaciones de tubulina inusuales, como algunos cánceres o posiblemente trastornos cerebrales", dijo Steinmetz.
Con la elucidación estructural de las vasohibinas, fue posible por primera vez describir el ciclo completo de tubulina-tirosina en detalle. "Esto nos brinda posibilidades completamente nuevas para intervenir en este ciclo con agentes terapéuticos y desarrollar nuevas sustancias activas para ellos.", dice Sung Ryul Choi, bioquímico de PSI y uno de los primeros autores del estudio.
Para dilucidar la estructura de las vasohibinas, los investigadores utilizaron el Swiss Light Source SLS. "Pudimos completar nuestro trabajo estructural en unos cinco meses", dijo Choi. "Esto solo fue posible porque aquí en PSI tenemos todo elexperiencia e infraestructura necesarias en un solo lugar "
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Materiales proporcionado por Instituto Paul Scherrer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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