Se han creado proteínas sintéticas que se mueven en respuesta a su entorno de formas predecibles y ajustables. Estas moléculas móviles se diseñaron desde cero en las computadoras y luego se produjeron dentro de las células vivas.
Para funcionar, las proteínas naturales a menudo cambian sus formas de manera precisa. Por ejemplo, la proteína de la sangre hemoglobina debe flexionarse a medida que se une y libera una molécula de oxígeno. Sin embargo, lograr un movimiento molecular similar por diseño ha sido una experiencia de larga data.desafío.
La edición del 17 de mayo de ciencia informa sobre el diseño exitoso de moléculas que cambian de forma en respuesta a los cambios de pH el pH es una escala química de básica a ácida
El Instituto de Diseño de Proteínas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington dirigió la investigación multiinstitucional.
Los investigadores se propusieron crear proteínas sintéticas que se autoensamblan en configuraciones diseñadas a pH neutro y se desmontan rápidamente en presencia de ácido.
Los resultados mostraron que estas proteínas dinámicas se mueven según lo previsto y pueden usar su movimiento dependiente del pH para alterar las membranas lipídicas, incluidas las del endosoma, un compartimento importante dentro de las células.
Esta capacidad de alteración de la membrana podría ser útil para mejorar la acción del fármaco. Las moléculas voluminosas de fármacos que se envían a las células a menudo se alojan en los endosomas. Atrapado allí, no pueden llevar a cabo el efecto terapéutico deseado.
La acidez de los endosomas difiere del resto de la célula. Esta diferencia de pH actúa como una señal que desencadena el movimiento de las moléculas de diseño, lo que les permite interrumpir la membrana del endosoma.
"La capacidad de diseñar proteínas sintéticas que se muevan de manera predecible permitirá una nueva ola de medicamentos moleculares", dijo el autor principal David Baker, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director del Instituto de Diseño de Proteínas."Debido a que estas moléculas pueden permeabilizar los endosomas, tienen una gran promesa como nuevas herramientas para la administración de fármacos".
Los científicos han buscado durante mucho tiempo diseñar un escape endosómico.
"La alteración de las membranas puede ser tóxica, por lo que es importante que estas proteínas se activen solo en las condiciones correctas y en el momento adecuado, una vez que estén dentro del endosoma", dijo Scott Boyken, un becario posdoctoral reciente en el laboratorio y plomo de Bakerautor en el proyecto reciente.
Boyken logró movimiento molecular en sus proteínas de diseño al incorporar una sustancia química llamada histidina. En condiciones neutras ni básicas ni ácidas, la histidina no tiene carga eléctrica. En presencia de una pequeña cantidad de ácido, recoge una carga positiva.impide que participe en ciertas interacciones químicas. Esta propiedad química de la histidina permitió al equipo crear conjuntos de proteínas que se deshacen en presencia de ácido.
"Diseñar nuevas proteínas con partes móviles ha sido un objetivo a largo plazo de mi trabajo posdoctoral. Debido a que diseñamos estas proteínas desde cero, pudimos controlar el número exacto y la ubicación de las histidinas", dijo Boyken. "Esto permitiósintonizamos las proteínas para que se desmoronen a diferentes niveles de acidez "
Otros científicos de la UW, la Universidad Estatal de Ohio, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley y el Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes contribuyeron a esta investigación.
Aquellos en el Grupo Vicki Wysocki en OSU usaron espectrometría de masas nativa para determinar la cantidad de ácido necesaria para causar el desensamblaje de las proteínas. Confirmaron la hipótesis de diseño de que tener más histidinas en las interfaces entre las proteínas causaría que los ensamblajes colapsen más repentinamente.
Los colaboradores en el laboratorio Kelly Lee de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Washington demostraron que las proteínas de diseño interrumpen las membranas artificiales de una manera dependiente del pH que refleja el comportamiento de las proteínas de fusión de membrana natural.
Los experimentos de seguimiento realizados en el laboratorio de Jennifer Lippincott-Schwartz en el Campus de Investigación Janelia del HHMI mostraron que las proteínas también alteran las membranas endosómicas en las células de mamíferos.
Los virus rediseñados que pueden escapar de los endosomas son los vehículos de administración de medicamentos más utilizados, pero los virus tienen limitaciones y desventajas. Los investigadores creen que un sistema de administración de medicamentos hecho solo de proteínas de diseño podría rivalizar con la eficiencia de la administración viral sin los inconvenientes inherentes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Ian Haydon, Instituto de Diseño de Proteínas. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :