Síndrome de Noonan NS es un síndrome genético raro que generalmente es evidente al nacer y a menudo está relacionado con una enfermedad cardíaca grave de inicio temprano. NS es parte de un grupo de enfermedades denominadas RASopatías que son causadas por la activación de mutaciones de proteínas pertenecientes a Ras yfamilias de proteínas quinasas activadas por mitógeno.
En un nuevo estudio, los investigadores de la Universidad de Montreal y el Centro de Investigación CHU Sainte-Justine muestran que un inhibidor de MEK llamado trametinib puede revertir la miocardiopatía hipertrófica MCH y la obstrucción valvular en pacientes con NS asociada a RIT1. La investigación innovadora se publica enel Revista del Colegio Americano de Cardiología .
'' Hasta este hallazgo, nuestras opciones terapéuticas se limitaron a la cirugía, incluido el trasplante de corazón y el alivio sintomático con medicamentos ", dijo el autor del estudio, el Dr. Gregor Andelfinger, cardiólogo pediátrico de CHU Sainte-Justine, investigador deCentro de Investigación del Hospital Universitario Sainte-Justine en el eje de patologías fetomaternas y neonatales, y profesor asociado de investigación en el departamento de pediatría de la Universidad de Montreal.
"El tratamiento con trametinib es el primer enfoque dirigido específicamente a la causa molecular de las RASopatías", dijo el Dr. Andelfinger. "Si bien nuestros números aún son muy limitados, informamos a los primeros pacientes en los que no solo pudimos estabilizarnos, sino tambiénrevertir la enfermedad del corazón. Estos resultados allanan el camino para ensayos más grandes, que ahora se necesitan ".
Mejora dramática
Los bebés menores de seis meses con NS, HCM e insuficiencia cardíaca congestiva normalmente tienen un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia a un año del 34%. En el nuevo estudio, los equipos clínicos de Sainte Justine usaron trametinib, un inhibidor dirigidoespecíficamente contra la naturaleza activadora de las mutaciones, para tratar el tratamiento de NS en dos pacientes.
Observaron una mejora dramática del estado clínico y cardíaco en los pacientes solo tres meses después del tratamiento. La hipertrofia retrocedió en ambos pacientes, con una mejora sostenida durante un total de 17 meses de tratamiento y la normalización de los valores de laboratorio. Uno de los pacientes, querequiere ventilación, podría extubarse después de seis semanas de tratamiento. Ambos pacientes mostraron un mejor crecimiento general después del inicio del tratamiento.
"Los hallazgos descritos en este informe sugieren que una forma de enfermedad cardíaca potencialmente mortal que afecta a los bebés pequeños podría ser tratable, lo que, de ser cierto, no tendría precedentes y sería tan significativo para las familias cuyas vidas toca este devastador problema", comentó el Dr.Bruce Gelb, director del Instituto de Salud y Desarrollo Infantil Mindich en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York.
"Ahora tenemos que realizar un ensayo clínico adecuado para demostrar que este medicamento definitivamente está funcionando para este problema en particular", dijo.
Un prometedor primero
Aunque el estudio se limitó a dos pacientes, dado los resultados prometedores, estos resultados sugieren que la inhibición de MEK merece un estudio adicional como una opción de tratamiento mecanístico para pacientes con RASopathies, creen los investigadores. El estudio plantea preguntas importantes para el tratamiento de tales casos,en particular con respecto a la eficacia a largo plazo y el impacto en otras manifestaciones de RASopathy.
Gregor Andelfinger, debido al papel que desempeña MEK en la señalización del crecimiento cardíaco, cree que ahora se requieren estudios con un mayor número de participantes para evaluar los efectos secundarios a largo plazo, la dosificación óptima y las ventanas de tratamiento óptimas, así como investigar este tratamiento para otros tipos deenfermedad cardíaca. Es concebible que la inhibición de MEK pueda resultar más efectiva durante un período de tiempo fijo antes del inicio de la remodelación cardíaca irreversible en las RASopatías, incluidas las causadas por genes distintos de RIT1.
Sobre los investigadores
El Dr. Gregor Andelfinger es cardiólogo pediátrico en CHU Sainte-Justine, investigador en el Centro de Investigación del Hospital Universitario Sainte-Justine en el eje de Patologías Fetomaternas y Neonatales, y Profesor Asociado de Investigación en el Departamento de Pediatría de la Universidad de Montreal. Tambiéntiene la Cátedra National Research Research Excellence en Genética Cardiovascular. Este trabajo fue posible gracias a la colaboración de investigadores en muchas especialidades y departamentos de Sainte-Justine, incluyendo farmacia, hemato-oncología y genética.
Cómo se financió el estudio
El Dr. Gregor Andelfinger es investigador principal del Fondo de Investigación de Québec - Santé y titular de la Cátedra de Excelencia en Investigación del Banco Nacional en Genética Cardiovascular. El estudio también recibió el apoyo del Ministerio Federal de Educación e Investigación BMBF de Alemania: NSEuroNet FKZ 01GM1602A, GeNeRARe FKZ 01GM1519A. El Dr. Bruce Gelb recibió el apoyo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU. HL135742.
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Materiales proporcionados por Universidad de Montreal . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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