La insuficiencia cardíaca congestiva es una enfermedad terminal que afecta a casi 6 millones de estadounidenses. Sin embargo, su tratamiento se limita a los tratamientos sintomáticos porque no se conocen los mecanismos causales de la insuficiencia cardíaca congestiva, incluida su forma más común, la miocardiopatía isquémica. Cardiomiopatía isquémica.es el resultado del flujo sanguíneo restringido en las arterias coronarias, como ocurre durante un ataque cardíaco, que priva al músculo cardíaco de oxígeno.
Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham ahora han descrito un mecanismo subyacente que reprograma los corazones de los pacientes con miocardiopatía isquémica, un proceso que difiere de los pacientes con otras formas de insuficiencia cardíaca, conocidos colectivamente como cardiomiopatías dilatadas no isquémicas.Esto señala el camino hacia una atención personalizada futura para la miocardiopatía isquémica.
El estudio utilizó muestras de tejido cardíaco recolectadas en la UAB durante las cirugías para implantar pequeñas bombas mecánicas junto con los corazones de los pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa terminal que ayudan al bombeo de sangre. Como parte rutinaria de este procedimiento, un pequeño trozo de corazónel tejido se extirpa y finalmente se desecha como desecho médico. El estudio actual adquirió estas muestras de los ventrículos izquierdos de cinco pacientes con miocardiopatía isquémica y seis pacientes con miocardiopatía no isquémica, todos hombres entre las edades de 49 y 70.
El equipo de investigación, dirigido por Adam Wende, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Patología de la UAB, descubrió que los cambios epigenéticos en los corazones de cardiomiopatía isquémica probablemente reprograman el metabolismo del corazón y alteren la remodelación celular en el corazón. La epigenética es un campoque describe modificaciones moleculares que se sabe que alteran la actividad de los genes sin cambiar su secuencia de ADN.
Un cambio epigenético bien establecido es la adición o eliminación de grupos metilo a las bases de ADN de la citosina. En general, la hipermetilación está asociada con la reducción de la expresión génica y, por el contrario, la hipometilación se correlaciona con una mayor expresión génica.
Wende y sus colegas encontraron una firma epigenética en el corazón de pacientes con miocardiopatía isquémica que difería de los corazones no isquémicos. Además, se descubrió que esta firma reflejaba un cambio metabólico conocido en la miocardiopatía isquémica, donde la preferencia del corazón por el metabolismoel combustible cambia de usar oxígeno para producir energía en las células, como lo hacen los corazones sanos, a un metabolismo anaeróbico que no necesita oxígeno. Esta preferencia metabólica anaeróbica se observa en los corazones fetales; sin embargo, después del nacimiento, el corazón del bebé cambia rápidamente al metabolismo oxidativo.
"En conjunto, creemos que los cambios epigenéticos codifican una llamada 'plasticidad metabólica' en los corazones que fallan, cuya reversión puede reparar el corazón isquémico y que falla", dijo Wende.
Los investigadores descubrieron que el aumento de la metilación del ADN se correlacionaba con una expresión reducida de genes involucrados en el metabolismo oxidativo. El factor de transcripción KLF15 es un regulador aguas arriba de la expresión de genes metabólicos, que los investigadores encontraron que el regulador epigenético EZH2 suprime. Por el contrario, los investigadores tambiénencontró hipometilación de genes metabólicos glucolíticos anaerobios.
Esta contribución de EZH2 ofrece un nuevo objetivo molecular para futuros estudios mecanicistas que pueden ayudar a las terapias de enfermedades cardíacas basadas en la precisión. Cabe destacar que la coautora Sooryanarayana Varambally, quien ha pasado más de 15 años estudiando esta proteína, ya ha progresado usando pequeñas-inhibidores moleculares para regular EZH2 para tratar varios tipos de cáncer.
El estudio dirigido por Wende, ahora publicado en Nature - Investigación de laboratorio , empleó una amplia gama de herramientas de bioinformática. El primer autor Mark Pepin utilizó programas disponibles públicamente para crear una tubería computacional totalmente automatizada, que se proporciona como un suplemento en línea para el documento. Este protocolo, escrito en el lenguaje de programación R, permitiólos investigadores analizarán sus conjuntos de datos multi-Omics y compararán sus hallazgos con los de los estudios basados en animales y los repositorios de datos públicos. "Proporcionar los scripts de codificación", dijo Wende, "es nuestra forma de demostrar el rigor y la reproducibilidad que se debe esperar decualquier estudio bioinformático "
Pepin es un estudiante de doctorado y doctorado de sexto año en la UAB y actualmente está completando la parte de doctorado de su capacitación en el Programa de Capacitación de Científicos Médicos.
El equipo de la UAB también realizó experimentos de cultivo celular que muestran la represión de KLF15 después de la sobreexpresión de EZH2 en cardiomioblastos de rata, y demostraron que la sobreexpresión de EZH2 dependía de que EZH2 tuviera un dominio catalítico SET intacto.
Los coautores con Wende y Pepin en el documento, "La metilación del ADN en todo el genoma codifica la reprogramación transcripcional cardíaca en la insuficiencia cardíaca isquémica humana", son Chae-Myeong Ha y Varambally, la División de Patología Molecular y Celular del Departamento de Patología de la UAB;David K. Crossman, Departamento de Genética de la UAB y el Centro Heflin de Ciencia Genómica; Silvio H. Litovsky, División de Anatomía Patológica del Departamento de Patología de la UAB; Joseph P. Barchue y Salpy V. Pamboukian, División de Cardiovascular del Departamento de Medicina de la UABMedicina; Nikolaos A. Diakos y Stavros G. Drakos, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Utah; y Steven M. Pogwizd, Departamento de Ingeniería Biomédica de la UAB y la División de Medicina Cardiovascular del Departamento de Medicina de la UAB.
El apoyo financiero fue proporcionado por las subvenciones DK076169, HL133011, TR001417, MD008620, HL135121, HL132067, HD071866 y HL137240 de los Institutos Nacionales de Salud; la Red de Investigación de la Red Cardíaca de Investigación de la Insuficiencia Cardíaca de la Asociación Americana del Corazón 16SFRN29020000; y la Fundación Nora Eccles Treadwell.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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