Se predice que 11,000 personas morirán de leucemia mieloide aguda AML en 2019, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. El cáncer comienza en la médula ósea. Allí, los genes mutados no pueden evitar que las células sanguíneas se repliquen una y otra veztumores en crecimiento.
La quimioterapia ayuda a dos de cada tres pacientes a lograr la remisión. Y recientemente, los desarrolladores de medicamentos diseñaron un nuevo ataque, uno destinado a atacar los genes que funcionan mal del paciente, recuperar sus células secuestradas y detener el crecimiento. Pero este tipo de desarrollo de medicamentos puede resultar en máserrores en los ensayos, y puede llevar años pasar del laboratorio al paciente.
Ahora, en un artículo publicado en Biología química de la naturaleza , Brian Liau, Profesor Asistente de Química y Biología Química de la Universidad de Harvard, revela por qué ciertos medicamentos para la AML solo funcionan una parte del tiempo. Con su nueva técnica, Liau y su equipo exponen detalles más íntimos sobre la relación cuerpo-droga y, en el proceso,refutar supuestos anteriores sobre cómo funcionan los medicamentos para la AML.
LA RELACIÓN MEDICAMENTO
Para probar un nuevo medicamento, los desarrolladores manipulan las pequeñas moléculas de su producto, cambiándolas para ver cómo los cambios impactan la eficacia del medicamento.
Para investigar cómo funcionan los medicamentos para la AML, el grupo Liau siguió el mismo proceso. Pero, como un buen mediador, también persiguieron el otro lado de la historia: lo que sucede, querían saber, si manipulamos el objetivo de la proteína¿en lugar?
"Como químicos, tenemos la capacidad de hacer casi cualquier cosa", dice Liau. "Ahora, tenemos la capacidad sin precedentes de cambiar sistemáticamente la estructura de la proteína directamente en las células".
Para su primera mediación, el grupo Liau se enfocó en un subtipo específico de AML, cuyos genes mutados causan un cambio en el llamado estado epigenético de una célula sanguínea. Cambios epigenéticos, en los que las etiquetas químicas aterrizan en los genes y los activan o desactivan, resultado de los desencadenantes ambientales: lo que come, cuánto hace ejercicio y duerme, y dónde vive, puede afectar su epigenoma.
En AML, los genes mutados son suficientes para desencadenar un cambio epigenético y reprogramar las células para que crezcan sin control. Dado que las enzimas a menudo regulan la conversación entre los genes y sus células rehenes, los nuevos medicamentos se dirigen a estas proteínas, con la esperanza de revertir su mal funcionamiento. Para la AML, este objetivo enzimático se llama LSD1 histona desmetilasa específica de lisina 1.
Hasta ahora, las drogas dirigidas a LDS1 solo funcionan a veces. Entonces, Liau y su equipo decidieron descubrir qué hace que la proteína sea tan resbaladiza.
EXPLOTACIÓN DE LA DEBILIDAD
Las proteínas, como las bicicletas, tienen partes o dominios esenciales y no esenciales. Sin manillar, la máquina sigue moviéndose; sin ruedas, se detiene. Entonces, el grupo Liau buscó las "ruedas" de LSD1 que, una vez desmanteladas, detendría la proteína y la enfermedad.
Para hacerlo, el equipo usó una técnica llamada exploración CRISPR. La herramienta de edición de genes CRISPR puede hacer cortes precisos en el código genético ADN. Entonces, el grupo Liau usó la herramienta para ejecutar cortes sistemáticos pero aleatorios en muchosGenes relevantes para AML a la vez.
Luego, cuando la célula interviene para reparar el corte, pueden formarse pequeñas cicatrices en el genoma. Estas cicatrices producen varios tipos de genes mutantes, y los genes mutantes producen proteínas mutantes. Un mutante pierde el manillar, otro pedales y eventualmente,uno pierde sus ruedas. A pesar de que las dos primeras proteínas perdieron algunas partes, sus células cancerosas viven. Pero la última está inmovilizada; el crecimiento se detiene.
Con su enfoque sistemático, el grupo Liau puede clasificar qué debilidades de LSD1 pueden explotar los desarrolladores de medicamentos. Un medicamento bien diseñado puede actuar como un guijarro en un engranaje: una forma pequeña pero efectiva de impedir la máquina.
BOTONES Y AGUJEROS
Algunas mutaciones pueden fortalecerse en lugar de debilitarse: la proteína puede adquirir un nuevo conjunto de ruedas que son impermeables a las drogas.
Para determinar qué mutaciones podrían dificultar la eficacia del fármaco, el grupo Liau examina cómo interactúa un fármaco con cada mutante una técnica llamada exploración supresora CRISPR. Una vez más, algunos mutantes mueren mientras que otros persisten para continuar con el crecimiento maligno. Los desarrolladores pueden usar estoinformación para modificar su droga y subvertir las nuevas defensas de la proteína.
"Tal vez agregue algo en el medicamento, como agrandarlo o agregar una protuberancia", dice Liau. "O tal vez agrego algo a la proteína, como un agujero. Si el agujero se complementa entre sí, podemos provocaresta información aparte de la metodología "
Utilizando la exploración supresora CRISPR, su grupo exploró cómo los golpes y los agujeros podrían afectar la relación entre el LSD1 mutante de AML y los medicamentos actualmente en desarrollo para tratar el cáncer. Lo que encontraron lo sorprendió.
Los medicamentos que se dirigen a LSD1 cierran la función enzimática de la proteína. Pero esta función no es tan crítica para el crecimiento del cáncer como se suponía anteriormente. El grupo Liau descubrió que los medicamentos pueden terminar cortando la comunicación entre LSD1 y un factor de transcripción GFI1B.
Aunque las drogas funcionaron porque a veces interrumpieron ambas acciones, la nueva técnica del grupo Liau mostró que la relación LSD1-GFI1B es la más crítica para la supervivencia de AML. Su descubrimiento también podría explicar por qué ciertos subtipos de AML dependen tanto de LSD1Armados con esta nueva información, los desarrolladores de medicamentos pueden enfocar su trabajo, acelerar el desarrollo de medicamentos y producir un tratamiento más específico.
A continuación, Liau y su equipo planean investigar más golpes y agujeros en LSD1, los rincones más oscuros de la proteína y otras proteínas relevantes para el cáncer. Antes, de acuerdo con Liau, "no fue apreciado o entendido por qué ciertos cánceres eran sensibles aInhibidores de LSD1 ". Ahora, su técnica podría revelar sensibilidades nuevas y más potentes, lo que llevaría a tratamientos más efectivos y eficientes para el cáncer".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :