El melanoma es uno de los tipos más agresivos de cáncer de piel, pero los avances recientes en las terapias dirigidas han mejorado el pronóstico para muchos pacientes. Desafortunadamente, para algunos pacientes estos resultados positivos no son duraderos, debido al desarrollo de resistencia a los medicamentos y tumoresrecurrencia. Los investigadores del Moffitt Cancer Center han descubierto un mecanismo por el cual las células de melanoma se vuelven resistentes a los medicamentos de uso común que se dirigen a la proteína BRAF y su vía de señalización. Su estudio fue publicado en línea hoy por la revista Investigación del cáncer .
Una de las mutaciones genéticas más comunes que se encuentran en el melanoma es la alteración del gen BRAF. Las mutaciones en BRAF se encuentran en aproximadamente el 50 por ciento de todos los melanomas, lo que lleva a una mayor proliferación celular y supervivencia. Hay varios medicamentos disponibles que se dirigen a BRAF y hacia abajogen denominado MEK que coopera con BRAF en el desarrollo del cáncer. Estos medicamentos han resultado en mejoras significativas en los resultados de los pacientes; sin embargo, muchos pacientes finalmente desarrollan resistencia a los medicamentos.
Los investigadores de Moffitt realizaron una serie de experimentos de laboratorio con líneas celulares y modelos de ratones para determinar cómo el melanoma se vuelve resistente a estos fármacos de uso común. Descubrieron que las células de melanoma que son resistentes a los inhibidores BRAF experimentan un mecanismo de respuesta similar al de las células tratadas con estrés.factores inductores, como la radiación UV y el bajo nivel de oxígeno. Durante cada una de estas condiciones, las células aumentaron la expresión de la proteína histona desacetilasa 8 HDAC8.
Los HDAC son proteínas que regulan el nivel de expresión y la actividad de otras proteínas dentro de la célula. Los HDAC a menudo se desregulan en el cáncer y varios medicamentos que se dirigen a los HDAC están aprobados para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Los investigadores descubrieron que HDAC8 estimulaba la actividaddel factor de transcripción AP-1 que posteriormente aumentó la expresión de genes que participan en la motilidad e invasión celular.
"Nuestro trabajo proporciona la primera evidencia de que la actividad HDAC8 aumenta en respuestas a múltiples y diversas tensiones celulares, y que esto a su vez inicia un programa transcripcional que está asociado con una mayor supervivencia de las células de melanoma", explicó Keiran Smalley, Ph.D., director del Centro de excelencia de melanoma y cáncer de piel Donald A. Adams en Moffitt.
Este vínculo entre HDAC8 y la resistencia a los medicamentos sugirió a los investigadores que los medicamentos dirigidos a HDAC pueden superar los mecanismos de resistencia celular a los inhibidores de BRAF. Los investigadores realizaron una serie de experimentos con ratones y descubrieron que el tratamiento conjunto con inhibidores de HDAC y BRAF inhibíamelanoma crecimiento tumoral mejor que cualquiera de los agentes solos
Los investigadores esperan que su trabajo conduzca a estudios clínicos que examinen el potencial de los inhibidores de HDAC para prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos en el melanoma. "Estos hallazgos proporcionan una fuerte razón para perseguir el desarrollo de inhibidores de HDAC8 más selectivos y potentes para el futuroevaluación como fármacos que pueden limitar el cambio de fenotipo y el escape terapéutico en el melanoma ", dijo Smalley.
El estudio fue apoyado por una subvención SPORE de los Institutos Nacionales de Salud, una subvención Bankhead-Coley del Estado de Florida y Forma Therapeutics. También hubo apoyo del Núcleo de Proteómica y Metabolómica, el Núcleo de Bioestadística y Bioinformática, el TejidoInstalaciones de Core y Citometría de Flujo Core en Moffitt.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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