Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado un mecanismo adicional para la resistencia al tratamiento dirigido para el melanoma mutante BRAF. Su documento, que recibe una publicación anticipada en línea en medicina natural , informa que la inactivación de mutaciones en dos genes responsables de regular aspectos clave de la división celular puede reactivar la vía de señalización que impulsa el crecimiento tumoral que había sido bloqueado por los fármacos inhibidores de BRAF.
"Nuestro hallazgo de que la pérdida de los supresores de tumores STAG2 o STAG3 es un nuevo mecanismo genético de resistencia a los inhibidores BRAF también reveló un vínculo inesperado entre esas proteínas y la vía de crecimiento celular MAPK, cuya activación impulsa estos tumores", dice Bin Zheng, PhD, del Centro de Investigación de Biología Cutánea de MGH, autor correspondiente del artículo. "Comprender y superar la resistencia a la inhibición de BRAF sigue siendo un desafío importante para el campo del melanoma. Identificar biomarcadores capaces de predecir la respuesta a los fármacos inhibidores de BRAF, como vemurafeniby dabrafenib: facilitarán la identificación temprana de los pacientes que probablemente se beneficiarán del tratamiento y permitirán monitorear el desarrollo de resistencia, lo que permitiría considerar otras opciones de tratamiento antes de la recaída ".
En aproximadamente la mitad de los casos de melanoma maligno, la forma más mortal de cáncer de piel, el crecimiento tumoral es impulsado por mutaciones en el gen BRAF, y el tratamiento de esos tumores con medicamentos que inhiben la actividad BRAF puede revertir el crecimiento tumoral en la mayoría de los casosPero la resistencia al tratamiento se desarrolla casi invariablemente, lo que lleva a la reanudación del crecimiento tumoral. Se han identificado varios mecanismos detrás de esta resistencia, incluidas las mutaciones en otros genes en la vía MAPK, de los cuales BRAF es un componente, que esencialmente evita la supresión de la actividad BRAFPero hasta un 25 por ciento de los casos de resistencia a los inhibidores de BRAF no involucran mecanismos identificados.
En su búsqueda de mecanismos de resistencia adicionales, los investigadores primero realizaron una secuenciación del exoma completo de las muestras tumorales de un paciente tomadas antes del tratamiento y después del desarrollo de resistencia al inhibidor de BRAF vemurafinib. Una comparación de mutaciones novedosas en la muestra posterior a la resistencia conUna lista de mutaciones conocidas asociadas al cáncer identificó una única mutación significativa en el supresor tumoral STAG2. Ese gen y los genes relacionados se denominan código STAG1 y STAG3 para las subunidades del complejo de cohesina, un conjunto de proteínas que regula una etapa esencial en la división celular.la separación de cromosomas, y también puede desempeñar un papel en la regulación de la expresión génica. Se sabe que varios genes del complejo de cohesina, incluido STAG2, están mutados en otras formas de cáncer. Zheng señala que exactamente cómo las proteínas ejercen sus funciones supresoras de tumoresen cualquier tipo de cáncer aún no se ha determinado.
El examen de los niveles de las tres proteínas STAG en un panel de líneas celulares de melanoma resistentes al tratamiento identificó la expresión reducida de STAG2 y STAG3 en varias líneas, incluidas algunas que eran resistentes a la inhibición de BRAF y de MEK, otra proteína en elVía MAPK. Identificaron cuál puede ser la mutación STAG2 responsable, y aunque no pudieron encontrar ninguna mutación STAG3 en su panel, el examen de los datos de un estudio publicado previamente sobre el tratamiento con inhibidores BRAF identificó mutaciones STAG3 en muestras de tumores pretratamiento que pronto desarrollaron resistenciaal tratamiento
Los experimentos en líneas celulares de melanoma cultivadas y en tumores implantados en ratones revelaron que la eliminación de la expresión de cualquiera de las proteínas redujo la sensibilidad a la inhibición de BRAF al reactivar una etapa posterior de la ruta MAPK. Por el contrario, aumentar la expresión de STAG2 o STAG3 enLas células de melanoma mutadas con BRAF aumentaron la efectividad del tratamiento con vemurafinib.
"La observación de que las mutaciones de STAG2 o STAG3 pueden conducir a la reactivación de la vía MAPK fue un hallazgo novedoso e inesperado de nuestro estudio", dice Zheng, quien es profesor asistente de Dermatología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Ahora estamos trabajandopara identificar vulnerabilidades en melanomas mutantes STAG2 / 3 y descubrir nuevos enfoques para atacar estos tumores, que esperamos proporcionen una nueva perspectiva tanto para prevenir la resistencia al inhibidor de BRAF como para tratar tumores que se han vuelto resistentes ".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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