Las células cancerosas se adaptan a mutaciones potencialmente mortales y otras disfunciones moleculares ajustando la actividad de uno o más de otros genes, en el proceso que se vuelve dependiente de esos genes para su supervivencia y crecimiento. Las dependencias genéticas resultantes pueden proporcionar objetivos para desarrollar nuevas guías guiadas con precisiónmedicamentos u otras estrategias de tratamiento del cáncer.
Reportando en Naturaleza , investigadores dirigidos por miembros del proyecto Mapa de dependencia del cáncer DepMap en el Broad Institute of MIT and Harvard y el Dana-Farber Cancer Institute describen una de esas vulnerabilidades compartida por un gran subconjunto de cáncer de colon, gástrico, endometrial y de ovariolíneas celulares. El gen en cuestión, WRN, emerge de este trabajo como un nuevo y atractivo objetivo de desarrollo de fármacos.
Las líneas celulares con esta dependencia WRN albergan una característica genética llamada inestabilidad de microsatélites MSI. Esta predisposición a la mutación desenfrenada se ve solo en las células cancerosas, y resulta de la descomposición de uno de los medios de las células para reparar el ADN dañado un mecanismo llamado reparación de desajuste. Aproximadamente el 15 por ciento de los cánceres de colon, el 22 por ciento de los cánceres gástricos, el 20 al 30 por ciento de los cánceres de endometrio y el 12 por ciento de los cánceres de ovario diagnosticados cada año carecen de reparación de desajuste y tienen las características de MSI.
"Esperamos que nuestro trabajo fomente el desarrollo de inhibidores de WRN para tumores MSI", dijo la coautora principal y directora asociada de DepMap, Francisca Vázquez, de Broad, quien, junto con los coautores, Edmond Chan del Broad Cancer Program yDana-Farber y Tsukasa Shibue de Broad, y el miembro asociado de Broad y el oncólogo gastrointestinal de Dana-Farber, Adam Bass, dirigieron el estudio.
INSTABILIDAD DE SEGUIMIENTO
Los médicos pueden tratar aproximadamente la mitad de todos los cánceres con MSI usando inhibidores de punto de control terapias que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células tumorales. Buscando formas de abordar la mitad restante, el equipo de investigación se preguntó si la pérdida de la actividad de reparación de desajuste que conduce a MSIpodría promover dependencias genéticas únicas dentro de las células tumorales.
"Si bien existe un tremendo entusiasmo por la inmunoterapia en los cánceres de MSI, estos medicamentos no han solucionado el problema", dijo Bass. "Todavía existe una necesidad real de nuevos medicamentos para aquellos que no responden a la inmunoterapia, desarrollan resistencia otiene que dejar estos medicamentos debido a la toxicidad "
El equipo recurrió a dos conjuntos de datos de dependencia a escala del genoma: un conjunto de datos de desactivación del gen CRISPR-Cas9 del proyecto DepMap y un conjunto de silenciamiento génico de interferencia de ARN RNAi generado por el Proyecto DRIVE una iniciativa del Instituto Novartis de Investigación BiomédicaAmbos conjuntos de datos se generaron rompiendo o silenciando individualmente miles de genes en líneas celulares de cáncer y midiendo los efectos resultantes en la supervivencia celular.
Entre las 517 líneas celulares de cáncer incluidas en el conjunto de datos de DepMap y las 383 en DRIVE, el equipo identificó 51 clasificados como MSI, que representan en gran medida los cuatro tipos de tumores propensos a MSI mencionados anteriormente. En base a sus pantallas CRISPR y RNAi, el equipo descubrió queEl 73 por ciento de las líneas de MSI dependía de WRN. Por el contrario, la pérdida de WRN tuvo un efecto relativamente pequeño en las líneas celulares de cáncer no MSI.
"Este estudio es un ejemplo de cómo integrar nuestra comprensión básica de los procesos celulares subyacentes al cáncer con las nuevas tecnologías que nos permiten inactivar sistemáticamente genes en modelos de cáncer puede conducir a la identificación de hipótesis terapéuticas interesantes", anotó Bass.
Reforzando sus hallazgos de la línea celular, el equipo descubrió que también podían reducir drásticamente el crecimiento de los cánceres de MSI en ratones al silenciar la expresión de WRN. También confirmaron la dependencia de WRN en un modelo de organoide derivado del paciente de un cáncer de colon MSI.
en un artículo complementario también publicado en Naturaleza , un equipo dirigido por investigadores del Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido que realiza experimentos similares de mapeo de dependencias también descubrió una fuerte dependencia de WRN en las líneas celulares de cáncer de MSI, apoyando aún más a WRN como un objetivo prometedor de drogas. Una compañía de biotecnología, Ideaya,también ha utilizado datos de DepMap para iniciar estudios sobre WRN en cánceres de MSI y ha informado datos que validan los resultados del equipo de DepMap.
EL POTENCIAL DE OBJETIVO
WRN codifica una helicasa, una enzima que ayuda a las células a copiar o leer el ADN al desenrollar y descomprimir la doble hélice del genoma. Por qué las células cancerosas que pierden la reparación del desajuste se vuelven dependientes del WRN aún no está claro. Tampoco aparece la pérdida de la reparación del desajuste soloser suficiente para hacer que las células cancerosas dependan de WRN. Cuando el equipo reactivó el mecanismo en las células cancerosas MSI, se volvieron menos dependientes de WRN, pero no perdieron su dependencia por completo.
Actualmente no existen medicamentos que ataquen la helicasa de WRN directamente, aunque debería ser un objetivo atractivo. Las células sanas y genéticamente estables pueden soportar su pérdida con bastante facilidad, lo que sugiere que los medicamentos que bloquean la enzima deberían afectar predominantemente a las células cancerosas dependientes de WRN ydejan las células normales relativamente ilesas. Y aunque la pérdida hereditaria de WRN puede conducir a una afección llamada síndrome de Werner, los síntomas tardan décadas en aparecer. Esto sugiere que interferir con WRN en una escala de tiempo de tratamiento del cáncer debería ser factible.
Además, señaló el equipo, la firma de MSI que puede evaluarse usando una prueba ya disponible en la clínica podría servir como un biomarcador eficaz para tumores que podrían ser vulnerables a dichos medicamentos.
"En principio, esta dependencia de WRN debería ser apuntable", dijo Vázquez. "Su producto proteico tiene actividad enzimática y sitios donde las moléculas pequeñas podrían unirse. No sería trivial atacarlo, y necesitamos estudiar si esposible desarrollar inhibidores que sean específicos para él y que dejen en paz enzimas similares, pero debería ser posible.
"Esperamos que estos hallazgos generen entusiasmo entre otros equipos académicos y de descubrimiento de fármacos, y que podamos ayudar a impulsar un tratamiento que haga una diferencia en los pacientes", continuó. "Y más ampliamente, estos hallazgos ilustrancómo un mapa de dependencia del cáncer puede ayudar a identificar objetivos terapéuticos y acelerar el desarrollo de medicamentos de precisión para el cáncer "
UN ESFUERZO INTERNACIONAL
El mapeo de las dependencias de los cánceres es un esfuerzo internacional del Broad Institute y el Sanger Institute. Los investigadores apuntan a cerrar la brecha traduccional que existe entre la secuenciación genómica y el suministro de medicamentos de precisión a muchos pacientes con cáncer. Genes que son críticos para la supervivencia del cáncerrepresentar dependencias: vulnerabilidades que podrían servir como objetivos para diseñar nuevas terapias o reutilizar las existentes. El mapeo de estas dependencias es esencial para hacer realidad la medicina de precisión para el cáncer.
En Broad, el proyecto DepMap reúne a investigadores de los equipos Project Achilles y Cancer Data Science del Programa de Cáncer, la Plataforma de Perturbación Genética del instituto y otros grupos de Broad para identificar sistemáticamente las dependencias genéticas en cientos de líneas celulares de cáncer utilizando RNAi de todo el genomay pantallas basadas en CRISPR. Solo en los últimos 18 meses, los investigadores han utilizado los datos de DepMap para :
"El DepMap ha desarrollado activamente portales web para permitir que otros utilicen estos datos previos a la publicación", dijo Bass. "Estas herramientas disponibles de forma gratuita permiten a aquellos en la investigación académica e industrial del cáncer avanzar más rápidamente en hallazgos como la dependencia de WRN."
"Necesitamos aprender a leer la información molecular de un tumor y, a partir de eso, saber qué tipos de tratamientos van a funcionar para ese paciente en particular", dijo el director científico de Broad y director del Programa de Cáncer Todd Golub ".Podemos hacerlo en algunos casos ahora, pero para la mayoría de los pacientes esto todavía no es posible. El Mapa de Dependencia del Cáncer tiene como objetivo hacerlo posible ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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