En uno de los mayores esfuerzos para construir un catálogo integral de vulnerabilidades genéticas en el cáncer, los investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard y el Dana-Farber Cancer Institute han identificado más de 760 genes de los cuales las células cancerosas de múltiples tipos son fuertemente dependientespor su crecimiento y supervivencia.
Muchas de estas "dependencias", informan los investigadores en la revista Celda son específicos para ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento de ellos son comunes en múltiples tipos de cáncer, lo que sugiere que un número relativamente pequeño de terapias dirigidas a estas dependencias centrales podría ser prometedor para combatir varios tumores.
Para generar estos hallazgos, el equipo de investigación realizó pruebas de interferencia de ARN de todo el genoma ARNi en 501 líneas celulares que representan más de 20 tipos de cáncer, silenciando más de 17,000 genes individualmente en cada línea para identificar dependencias genéticas únicas de las células cancerosas.
Las células cancerosas pueden albergar una amplia variedad de errores genéticos, desde pequeñas mutaciones hasta intercambios de ADN entre cromosomas. Si un error apaga un gen crítico, una célula cancerosa lo compensará ajustando la actividad de otros genes, desarrollando con frecuencia una dependencia detales adaptaciones para persistir.
La identificación de estas dependencias brinda oportunidades a los científicos para obtener una visión más profunda de la biología del cáncer y determinar nuevos objetivos terapéuticos.
"Mucho de lo que se ha hecho y se sigue haciendo para caracterizar el cáncer se ha basado en la genética y la secuencia. Eso nos da la lista de partes", dijo el coautor del estudio William Hahn, miembro del instituto en el Programa Broad Cancer,jefe de la División de Oncología Molecular y Celular de Dana-Farber, y líder en la iniciativa del Mapa de Dependencia del Cáncer, un esfuerzo conjunto que abarca el Broad Institute y Dana-Farber ". El mapeo de dependencias atribuye la función a las partes y le muestra cómo revertirdiseñar los procesos que subyacen al cáncer "
El ARNi silencia los genes usando pequeños fragmentos de ARN llamados ARN pequeños que interfieren ARNip. Para ejecutar una pantalla de ARNi en todo el genoma, los investigadores exponen las células a grupos de ARNip y rastrean el comportamiento de las células.
"Lo más simple que se puede hacer con las células perturbadas es permitirles seguir creciendo con el tiempo y ver cuáles prosperan", explicó el autor principal del estudio, David Root, científico del instituto y director de la Plataforma de Perturbación Genética en el Broad,"Si las células con cierto gen silenciado desaparecen, por ejemplo, significa que ese gen es esencial para la proliferación".
Los datos revelaron patrones sorprendentes en las dependencias de las células cancerosas. Muchas dependencias eran específicas del cáncer, ya que silenciarlas afectaba solo a un subconjunto de las líneas celulares. Sin embargo, más del 90 por ciento de las líneas celulares tenían una fuerte dependencia deal menos uno de un conjunto de 76 genes, lo que sugiere que muchos tipos de cáncer dependen de unos pocos genes y vías.
Utilizando un conjunto de características moleculares por ejemplo, mutaciones, números de copias de genes, patrones de expresión de cada línea celular, el equipo también generó modelos basados en biomarcadores que ayudaron a explicar la biología detrás de 426 de las 769 dependencias. La mayoría de esos biomarcadores cayeronen cuatro amplias categorías :
mutación es de una pérdida génica de una copia o expresión reducida de un gen expresión aumentada de un gen que depende de un gen relacionado funcional o estructuralmente con otro gen perdido también conocido como dependencia del paralog
Sorprendentemente, más del 80 por ciento de las dependencias con biomarcadores se asociaron con cambios hacia arriba o hacia abajo en la expresión de un gen. Las mutaciones a menudo utilizadas como base para buscar un gen como objetivo farmacológico representaron solo el 16 por ciento del biomarcador-dependencias asociadas.
El veinte por ciento de las dependencias que descubrió el equipo estaban asociadas con genes previamente identificados como posibles objetivos farmacológicos.
"No podemos decir que hemos encontrado todo, pero podemos decir que los genes que estamos viendo se encuentran en un número relativamente pequeño de contenedores, algunos de los cuales son familiares, otros menos", dijo Hahn.la taxonomía inicial es un excelente punto de partida para construir un mapa completo "
"Nuestros resultados proporcionan un punto de partida para que los proyectos terapéuticos decidan dónde enfocar sus esfuerzos", dijo la coautora del estudio Francisca Vázquez, líder del proyecto del Mapa de Dependencia del Cáncer. Agregó que si bien aún había mucho por hacer para validar elEn la lista, "cada vez es más fácil triangular datos y generar hipótesis a medida que se ponen a disposición más conjuntos de datos sistemáticos a escala del genoma, como los de los proyectos Cancer Cell Line Encyclopedia, Genotype-Tissue Expression y The Cancer Genome Atlas".datos juntos ", continuó," nos ayudarán a generar un mapa de dependencia del cáncer verdaderamente completo "
Para eliminar los resultados falsos positivos causados por los efectos de la semilla, un fenómeno por el cual los ARNip silencian inadvertidamente genes irrelevantes, el coautor del estudio, Aviad Tsherniak, dirigió el desarrollo de una nueva herramienta computacional llamada DEMETER.
"La gente a veces tiene una visión tenue del ARNi porque los efectos de la semilla hacen que los datos sean muy ruidosos", dijo Tsherniak, líder del grupo de Ciencia de Datos del Programa de Cáncer Amplio.efectos semilla. Limpia los datos y te ayuda a encontrar verdaderas dependencias ".
Según Hahn, los datos sostienen que ha llegado el momento de prestar más atención al panorama más amplio de los aspectos funcionales del cáncer, además de centrarse en las mutaciones y variaciones de genes que codifican proteínas.
"Creo que estamos cerca del final de encontrar genes que están mutados o focalmente amplificados en cáncer", dijo. "Para mí, esa es una gran oportunidad, porque significa que tenemos muchas vías sin explotar hasta ahora para comprender el cáncer"."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Original escrito por Tom Ulrich. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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