Los científicos del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro CBS han descubierto que cuando se interrumpe un proceso normal de limpieza celular, los ratones comienzan a comportarse de manera similar a los síntomas humanos del trastorno del espectro autista TEA y la esquizofrenia. Encontraron que la pérdida de la normalidadLa autofagia, el proceso utilizado para reciclar los componentes celulares dañados, como las proteínas, influye en la forma en que las células cerebrales reaccionan a las señales inhibitorias entre sí y contribuye a los cambios de comportamiento. Esta intrincada vía de señalización podría ser un nuevo objetivo terapéutico para los trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátrico.
Al igual que las calles de la ciudad sin recolección de basura, las células pueden asfixiarse si la autofagia no funciona correctamente. El proceso de autofagia está controlado por una vía de señalización biológica llamada mTOR. Una activación mayor de lo normal de mTOR está asociada con varios trastornos neurológicos y mutaciones ense han encontrado algunos componentes en pacientes con TEA. Los investigadores de CBS tuvieron la impresión de que la limpieza anormal de proteínas afecta el funcionamiento de las neuronas y puede conducir a manifestaciones posteriores de síntomas psiquiátricos. Su estudio, publicado el 10 de abril en la revista de acceso abierto Avances científicos , confirma que los déficits de comportamiento social en ratones pueden ser el resultado de un colapso en la autofagia y una acumulación de proteínas no deseadas.
Para que comience la autofagia, las células deben contener una proteína codificada por el gen Atg7. Los investigadores hicieron ratones inactivados al eliminar selectivamente este gen de dos poblaciones celulares, interneuronas excitadoras e inhibidoras, que se sabe que son los culpables del mal funcionamiento en muchos neurodesarrollos.y trastornos neuropsiquiátricos. Los ratones en ambos grupos mostraron anormalidades de comportamiento superpuestas, como mayor ansiedad y menor interacción social y anidación. "La pérdida de autofagia en diferentes tipos de neuronas tuvo los mismos efectos de comportamiento, lo que insinuó que estaba funcionando un mecanismo común,"dice Motomasa Tanaka, autora principal y líder del equipo en RIKEN CBS.
Al recoger la 'basura' celular que se acumulaba en las células afectadas, los investigadores identificaron agregados de proteínas formados por GABARAP, un grupo de proteínas que ayudan a llevar los receptores del neurotransmisor inhibitorio principal GABA a la superficie celular.Las proteínas se acumularon, fueron vertidas en agregados p62 +, formados cuando la autofagia se interrumpe en las células. "Piense en la autofagia como el depósito de reciclaje y p62 como los camiones de basura que van alrededor de la celda para recoger la basura etiquetada para el reciclaje", explica el primer autorKelvin Hui: "Cuando el depósito de reciclaje experimenta un cierre o una capacidad reducida, p62 no tiene dónde traer esta basura y comienza a acumularse en la celda, lo que lleva a problemas importantes".
El principal problema en este caso es que las neuronas no podían comunicarse normalmente: con los GABARAP atrapados, los receptores GABA no se transportaban a la superficie celular y las neuronas se volvían hiperactivas. El equipo de investigación también analizó muestras de cerebro humano post mortem de unsubconjunto de pacientes con TEA y observó la misma agregación de proteínas y aumento de p62. Este hallazgo, junto con investigaciones previas sobre deleciones genéticas en pacientes con TEA y discapacidad intelectual, implica además la autofagia interrumpida y la agregación de proteínas en la patogénesis de estas afecciones.
"Esta es la primera demostración de un vínculo entre la mTOR-autofagia y la señalización de GABA", señala Hui. "Los cambios en estos procesos también se observan en el cáncer y la diabetes, por lo que es de gran importancia clínica examinar si el mecanismo molecular queque hemos descubierto aquí también está involucrado en esas enfermedades ". Dado el papel de la agregación de proteínas en las anomalías neuronales y de comportamiento, el equipo de investigación considera que las moléculas pequeñas que pueden alterar la agregación de proteínas dañinas son posibles factores terapéuticos novedosos para los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos".
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