Los científicos de la Universidad de Harvard y el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Broad Institute han hecho un gran avance en el desarrollo de los 'organoides' del cerebro humano: cultivos de tejido 3D en miniatura que modelan las propias células cerebrales de un paciente en un plato. Su nuevo método,publicado en Naturaleza , crece constantemente los mismos tipos de células, en el mismo orden, que la corteza cerebral humana en desarrollo. El avance podría cambiar la forma en que los investigadores estudian las enfermedades neuropsiquiátricas y prueban la efectividad de las drogas.
La genética detrás de la enfermedad neurológica humana es compleja, con grandes extensiones del genoma que contribuyen a la aparición y progresión de la enfermedad. El estudio de enfermedades neurológicas en otros animales brinda oportunidades limitadas para el descubrimiento relevante, ya que los cerebros humanos son bastante distintivos.
Los organoides ofrecen una gran promesa para estudiar enfermedades en humanos directamente. Pero hasta ahora, han fallado de una manera muy importante.
"Todos podríamos usar nuestros cerebros de manera diferente, pero cada uno de nosotros tiene la misma colección de tipos celulares y conexiones básicas", explicó la autora principal Paola Arlotta, profesora de la familia Golub de células madre y biología regenerativa en Harvard y miembro delStanley Center. "Esa consistencia es crucial y, con muy pocas excepciones, se reproduce cada vez que el cerebro humano se forma en el útero. Solo existen las diferencias más pequeñas entre nosotros, en términos de los tipos de células y estructuras en nuestros cerebros".
Hasta ahora, ese no ha sido el caso con los organoides. Si bien generan células cerebrales humanas, cada una es única. Eso significa que no se pueden usar fácilmente para comparar las diferencias entre los tejidos cerebrales enfermos y de control.
"Los organoides han avanzado drásticamente nuestra capacidad de estudiar el cerebro humano en desarrollo", dijo Arlotta. "Pero hasta ahora, cada uno ha sido su propio copo de nieve, haciendo su propia mezcla especial de tipos de células de una manera que no podría haberse predichoal principio. Resolvimos ese problema "
Partiendo de un trabajo seminal dirigido por el difunto biólogo de células madre Yoshiki Sasai, el equipo creó organoides que son prácticamente indistinguibles entre sí, incluso cuando se cultivan durante más de seis meses en el laboratorio.
Además, en condiciones de cultivo específicas, los organoides estaban sanos y podían desarrollarse el tiempo suficiente para producir un amplio espectro de tipos de células que normalmente se encuentran en la corteza cerebral humana.
Estos avances significan que los organoides cerebrales ahora se pueden usar como sistemas experimentales viables para estudiar enfermedades directamente en los tejidos de los pacientes y comparar diferentes efectos de los medicamentos en los tejidos del cerebro humano.
Las mismas celdas, de la misma manera
Los investigadores se centraron en los organoides de la corteza cerebral: la parte del cerebro responsable de la cognición, el lenguaje y la sensación. La corteza cerebral juega un papel clave en enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.
"Creamos organoides a partir de múltiples líneas de células madre, tanto de origen masculino como femenino, por lo que sus antecedentes genéticos eran diferentes", explicó la autora principal, Silvia Velasco, científica investigadora de Harvard y el Broad Institute.
Los tejidos del cerebro humano crecen muy lentamente. En este estudio, después de seis meses, los organoides habían crecido hasta tres milímetros de ancho. En el experimento de secuenciación de ARN unicelular más grande en organoides cerebrales hasta la fecha, los investigadores agruparon las células en función de qué genes se expresaronen diferentes etapas: utilizando modelos computacionales para el análisis de big data, compararon cada grupo con los tipos de células que se desarrollan en la corteza cerebral embrionaria.
"A pesar de los diferentes antecedentes genéticos, vimos que los mismos tipos de células se fabricaron de la misma manera, en el orden correcto y, lo más importante, en cada organoide", dijo Velasco. "Estamos realmente entusiasmados de que este modelo nos haya dadotal consistencia "
Una nueva forma de investigar la enfermedad
Usando el método optimizado de este estudio, los investigadores podrían hacer organoides a partir de células madre derivadas de pacientes, o diseñar células que contengan mutaciones asociadas con enfermedades específicas.
El laboratorio de Arlotta actualmente está explorando el autismo, utilizando técnicas de edición de genes CRISPR / Cas9 para desarrollar organoides cerebrales específicos para el trastorno.
"Ahora es posible comparar los organoides de 'control' con los que creamos con mutaciones que sabemos que están asociadas con la enfermedad. Esto nos dará mucha más certeza sobre qué diferencias son significativas, qué células se ven afectadas y qué moléculas moleculareslas vías se tuercen ", dijo Arlotta." Tener organoides reproducibles nos ayudará a avanzar mucho más rápidamente hacia intervenciones concretas, porque nos dirigirán a las características genéticas específicas que dan lugar a la enfermedad. En el futuro, imagino que podremoshacer preguntas mucho más precisas sobre lo que sale mal en el contexto de una enfermedad psiquiátrica "
"En poco tiempo, hemos adquirido una notable cantidad de conocimiento sobre los diferentes tipos de células en el cerebro humano", dijo el coautor Aviv Regev, miembro del Core Institute y presidente de la facultad del Broad Institute, así como copresidente del proyecto Human Cell Atlas. "Ese conocimiento nos ha dado una base para crear modelos de este órgano increíblemente complejo. Superar el problema de la reproducibilidad abre las puertas al estudio del cerebro humano de formas que hubieran sidose pensó imposible hace solo unos años "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Mary Todd Bergman y Jessica Lau. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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