El bloqueo de dos vías moleculares que envían señales dentro de las células cancerosas podría evitar el adenocarcinoma esofágico EAC, la neoplasia maligna esofágica más común en los Estados Unidos, según una nueva investigación de la Facultad de medicina de la Universidad Case Western Reserve. Los investigadores identificaron las vías utilizandoanálisis genéticos y computacionales avanzados de biopsias tumorales de pacientes con EAC. Encontraron que el 80 por ciento de los tumores tenían genes inusualmente activos relacionados con dos vías específicas, y que exponer las células a inhibidores de la vía obstaculizó el crecimiento de tumores EAC en ratones.
Resultados publicados en Gastroenterología señale dos vías de señalización controladas por las proteínas JNK y TGF-beta, respectivamente como contribuyentes a los tumores EAC. Las vías representan reacciones de cadena molecular que fueron hiperactivas en las células tumorales del paciente, pero no en biopsias de pacientes con esófago no cancerosoafecciones, incluido el esófago de Barrett. Los efectos nocivos de estas vías podrían reducirse al rechazar la actividad JNK o TGF-beta ". Estos hallazgos sugieren una justificación para probar las terapias dirigidas a JNK / TGF-beta como un nuevo enfoque de tratamiento en este enfoque cada vez más prevalente ycáncer letal ", dijo el autor principal Kishore Guda, DVM, PhD, profesor asociado en el Centro Integral de Cáncer de Caso.
Solo el 20 por ciento de los pacientes diagnosticados con EAC sobreviven cinco años, según estimaciones recientes del Instituto Nacional del Cáncer. Los pacientes luchan por tragar a medida que los tumores y las células cancerosas estrechan su esófago. Algunos requieren sondas de alimentación nasogástrica en las etapas finales de la enfermedad.los tumores retráctiles incluyen cirugía, radiación o quimioterapia, pero la mayoría de los tumores EAC son resistentes.
"Las terapias dirigidas son prácticamente inexistentes", dijo Guda. "Los avances en el tratamiento también se ralentizan porque no sabemos exactamente qué señales moleculares impulsan la patogénesis de EAC".
En el nuevo estudio, Guda y sus colegas recolectaron 397 muestras de biopsia para encontrar mecanismos comunes que subyacen a la progresión tumoral de EAC. Integraron análisis computacionales y genéticos para identificar vías de señalización altamente activas en EAC. Compararon biopsias de EAC con las recolectadas de pacientes con afeccionesque a menudo preceden a EAC, pero que no desarrollaron el cáncer.
Después de descubrir que las vías JNK y TGF-beta son hiperactivas solo en las biopsias EAC, incubaron las células tumorales EAC con pequeñas moléculas terapéuticas diseñadas para bloquear las vías. La exposición a los inhibidores JNK o TGF-beta redujo la capacidad de proliferación de las células EAC, migran o forman tumores cuando se trasplantan en ratones. Varios ratones tuvieron una regresión casi total del crecimiento tumoral después del tratamiento. La combinación de tratamientos con inhibidores de la vía JNK y TGF-beta evitó aún más el crecimiento de células cancerosas, pero se necesitan más estudios para comprender la sinergia entre las vías duranteProgresión EAC.
La dependencia de las células tumorales EAC en la vía TGF-beta fue inesperada dado su papel ampliamente reconocido como supresor del cáncer, dijo el coautor principal del estudio de Guda, Vinay Varadan, PhD, profesor asistente en el Centro Integral de Cáncer de Caso.La diferencia, dijo Varadan, radica potencialmente en diferentes roles para TGF-beta en diferentes etapas del desarrollo de EAC.
"En las células esofágicas normales, el TGF-beta actúa como un guardián inhibiendo el crecimiento celular incontrolado", dijo Varadan. "A medida que se desarrolla EAC, el TGF-beta cambia de un supresor de crecimiento a un promotor de crecimiento. Esto es diferente a su función en otroscánceres como los que surgen en el colon ". Varadan agregó:" Nuestra aplicación única de modelado matemático avanzado que desarrollamos nos permitió descubrir estos intrincados mecanismos, que de otro modo se habrían pasado por alto ".
Los resultados abren una nueva vía terapéutica dirigida para EAC, y sientan las bases para estudios en humanos. Dijo Guda, "Estamos en el proceso de iniciar un ensayo clínico en humanos usando un inhibidor oral de la vía TGF-beta en pacientes con EAC. Finalmente, utilizaremos los resultados de ese ensayo para guiar el desarrollo de los inhibidores de TGF-beta como una nueva opción de tratamiento dirigida potencial para pacientes con EAC "
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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