En el Programa de Inmunoterapia Celular y Trasplante en el Centro de Cáncer Massey de la Universidad de Virginia Commonwealth, los científicos están llevando a cabo un esfuerzo de colaboración cruzada que podría cambiar la forma en que se realizan las inmunoterapias celulares como el trasplante de células madre y las terapias con células T CAR. Esta investigación de baseestá financiado principalmente a través de subvenciones piloto de VCU Massey, y está culminando en un primer trabajo de este tipo que proporciona una visión cuantitativa detallada de cómo el sistema inmunitario responde a las terapias celulares.
"Hemos desarrollado la base matemática de las respuestas inmunes observadas en el trasplante de células madre y otras formas de terapia contra el cáncer que dependen del sistema inmune", dice el hematólogo-oncólogo e investigador principal de Massey, Amir Toor, MD "Esto nos ha permitido comprenderlas respuestas inmunes que ocurren después del trasplante y la inmunoterapia contra el cáncer como un proceso determinista, en lugar de aleatorio. En el futuro, esperamos que dichos modelos se usen para facilitar las decisiones de tratamiento, lo que mejorará el resultado de los pacientes tratados por cánceres de sangre y linfáticossistema."
Toor ha estado persiguiendo la idea de modelar respuestas inmunes desde que descubrió patrones fractales en el desarrollo de células T cuando examinó los datos de secuenciación de ADN de donantes y receptores de trasplante de células madre hace más de 6 años. Dio una charla TEDxRVA sobre sudescubrimientos en 2013.
Pero en el último año, Toor y su equipo han publicado tres estudios adicionales que arrojan más luz sobre la naturaleza aparentemente aleatoria de las respuestas inmunes y las llevan más lejos en su capacidad de personalizar los tratamientos para evitar complicaciones potencialmente mortales comocomo enfermedad de injerto contra huésped EICH en pacientes con trasplante de células madre y síndrome de liberación de citocinas en pacientes con células T CAR.
El primero de los tres estudios, publicado en la revista PLoS ONE analizó muestras de secuenciación de ADN de 27 donantes de células madre y receptores de trasplante relacionados y 50 no relacionados con HLA y encontró diferencias sustanciales en la codificación de proteínas entre los dos.
El antígeno leucocitario humano HLA se refiere a los genes que codifican proteínas en la superficie de las células que son responsables de regular el sistema inmunitario. Actualmente, los médicos utilizan las pruebas de HLA para igualar a los donantes y receptores de células madre que tienen una composición HLA similar, yidentifica los principales genes HLA que una persona ha heredado y sus antígenos correspondientes. Las proteínas producidas por los genes HLA ayudan al sistema inmunitario del cuerpo a distinguir qué células son "propias" y cuáles son extrañas.
Los investigadores observaron la variación en los antígenos de histocompatibilidad menores mHA de los pares de donantes y receptores de trasplante de células madre. Los mHA son los fragmentos de proteínas presentados en las moléculas de HLA, que interactúan con los receptores de las células T del sistema inmunitario.En el análisis, los investigadores examinaron las posibles interacciones entre los mHA y el HLA y descubrieron un alto nivel de variación de mHA en pares relacionados con donantes. Esta variación podría contribuir a la enfermedad de injerto contra huésped EICH, una complicación potencialmente mortal enque las células inmunes del donante atacan el tejido sano en el receptor después del trasplante.
Utilizando los modelos informáticos que desarrollaron en función de las interacciones mHA y las diferencias de codificación de proteínas entre los donantes y los receptores, los científicos confirmaron que la magnitud de la respuesta simulada de células T en sus modelos se correlacionaba con la incidencia acumulada de EICH en los pacientes.
"Creemos que este tipo de modelado podría usarse para identificar donantes óptimos para receptores de trasplantes, reduciendo el riesgo de complicaciones como la enfermedad de injerto contra huésped. Alternativamente, también puede informar la dosis de inmunosupresión después del trasplante", dice Toor, quientambién es miembro del programa de investigación de desarrollo terapéutico en Massey.
En el segundo estudio, publicado recientemente en la revista trasplante de médula ósea , Toor aplicó el modelo desarrollado en el primer estudio a la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR, un nuevo tipo de inmunoterapia en la que se extraen las células T propias de un paciente y se modifican genéticamente para atacar el tipo específico de cáncer de un paciente.
Actualmente, la dosificación de la terapia con células T CAR es similar a la dosis de infusión de linfocitos del donante DLI para el trasplante de células madre. Estos modelos son inherentemente defectuosos porque la dosificación DLI no tiene en cuenta la acción única de las células T CAR.
Las células T CAR están diseñadas para responder a un antígeno específico presentado en las células cancerosas y crecer exponencialmente en reacción, alcanzando una población máxima de células T antes de estabilizarse. La magnitud de esta respuesta es proporcional al nivel de expresión de antígeno,que está directamente relacionado con la carga de enfermedad de los pacientes. Las diferentes afinidades de unión de la construcción CAR también pueden influir en la eficacia y la toxicidad de la terapia.
En el estudio, los investigadores presentaron una fórmula matemática que puede usarse para desarrollar parámetros de dosificación que tengan en cuenta estas variaciones. Calcular con precisión la dosis de terapia de células T CAR puede ayudar a limitar la gravedad del síndrome de liberación de citocinas, una respuesta inmune inflamatoria potencialmente mortalresultante de la interacción entre las células T CAR y las células cancerosas.
"Demostramos que es posible derivar matemáticamente una relación entre la expansión de células T CAR y el crecimiento de células leucémicas objetivo", dice Toor. "Esto ayudará a los médicos a establecer parámetros de dosificación específicos para la carga tumoral de un paciente que limitan la toxicidad".
El estudio final, publicado recientemente en la revista Fronteras en inmunología , lleva los modelos anteriores aún más lejos. Toor y su equipo tuvieron en cuenta las variables adicionales presentes en el trasplante de células madre, lo que puede ayudar a permitir una simulación más precisa de las respuestas de células T entre donantes y receptores.
En el estudio, la secuenciación completa del exoma se realizó en muestras de ADN previamente criopreservadas de 77 pares de donantes-receptores compatibles con HLA. Utilizando estos datos, los investigadores identificaron una amplia gama de antígenos que pueden presentarse en diferentes moléculas de HLA en cada paciente.También destacó factores adicionales que pueden influir potencialmente en los resultados del tratamiento, como las afinidades de unión para los antígenos y sus correspondientes receptores de células T.
"De esta investigación, hemos desarrollado un marco matemático integral de respuesta inmune que arroja una nueva luz sobre varios factores críticos para la inmunología de células T. Estos modelos establecen firmemente que las respuestas inmunes no son aleatorias, pero son susceptibles de cálculo y predicción", dice Toor." Nuestro trabajo representa un gran avance conceptual en la aplicación de la medicina de precisión para el trasplante de células madre y la inmunoterapia contra el cáncer ".
En última instancia, Toor y sus colegas esperan utilizar estos modelos en combinación con la secuenciación de ADN para mejorar los resultados de las terapias celulares mediante la optimización de la correspondencia entre el donante y el receptor, la dosificación de células T CAR y las intervenciones para los efectos secundarios como la enfermedad de injerto contra huésped ysíndrome de liberación de citoquinas.
Los investigadores continúan refinando sus modelos mientras trabajan para asegurar la financiación que les permitirá validar sus hallazgos mediante el uso de la secuenciación completa del exoma para evaluar y tratar a los pacientes sometidos a terapias celulares en Massey Cancer Center. Su trabajo futuro estudiará cómo estas secuencias de ADNLas diferencias en el repertorio pueden cambiar el perfil de células inmunes del donante después del trasplante, moldeándolo al perfil de antígeno tisular del receptor. Este hallazgo de la investigación le dará a los médicos una capacidad en tiempo real para medir las respuestas inmunes y hacer los ajustes apropiados en el tratamiento.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de la Commonwealth de Virginia . Original escrito por John Wallace. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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