A un número cada vez mayor de pacientes con cáncer se les ofrece un nuevo tratamiento prometedor llamado terapia con células T CAR. En esta terapia, las propias células T de un paciente se extirpan y se modifican genéticamente para reconocer mejor las células cancerosas. Luego, las células se devuelven al pacientecuerpo, donde montan una respuesta inmune para destruir el cáncer. Las terapias con células T CAR han salvado vidas en pacientes con cánceres de sangre, pero ha habido un inconveniente: las células T que ingresan a los tumores sólidos pueden dejar de funcionar debido a un fenómeno llamado células Tagotamiento.
Ahora, los científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla LJI han encontrado una forma de contrarrestar el agotamiento de las células T y hacer que las terapias con células T CAR sean más efectivas. Su nuevo estudio muestra que una familia de proteínas, llamadas factores de transcripción Nr4a, tienen un papel destacadopapel en la regulación de los genes asociados con el agotamiento de las células T. Utilizando un modelo de ratón, los científicos demostraron que el tratamiento de ratones con células T CAR que carecen de estos factores de transcripción Nr4a condujo a tumores más pequeños y una mejor supervivencia.
El estudio, publicado el 27 de febrero de 2019, en la revista Naturaleza , fue dirigido por la investigadora de LJI, Anjana Rao, Ph.D., profesora de la División de Señalización y Expresión Génica.
Estudios previos de su laboratorio mostraron que otra familia de factores de transcripción, conocida como NFAT, activó las proteínas Nr4a en las células T que ingresaron a los tumores. En 2017, el laboratorio de Rao codirigió un estudio con el investigador LJI Patrick Hogan, Ph.D., que midió los "marcadores de agotamiento" en las células T en un modelo de melanoma en ratón. Su análisis sugirió que las proteínas NFAT y Nr4a contribuyen al agotamiento en las células T que luchan contra el cáncer.
Joyce Chen, una estudiante graduada en el laboratorio de Rao y la primera autora del estudio, dice que su investigación arroja luz sobre cómo funcionan las células T y aumenta la posibilidad de abordar el agotamiento de las células T en futuras terapias de células T CAR. "HayHay muchos pasos entre nuestros experimentos y la clínica, pero cada nueva información que descubrimos agrega a nuestra base de conocimiento y puede contribuir a mejorar las inmunoterapias contra el cáncer ", dice Chen.
La investigación de Chen se expandió en estudios previos del laboratorio Rao que muestra que los niveles de factores de transcripción de Nr4a aumentan en las células T que enfrentan infecciones virales crónicas. Al igual que las células T expuestas durante largos períodos de tiempo a los antígenos cancerosos, estas células T se encuentranataque de término de antígenos virales. Con el tiempo, esa estimulación conduce al agotamiento y las células T dejan de hacer su trabajo.
Chen y sus colegas probaron su teoría en las células T CAR, utilizando condiciones similares a las utilizadas para administrar terapias con células T CAR a los pacientes. Alteraron las células T mediante métodos genéticos, haciendo que actúen como células T CAR con la capacidad de atacar tumoresLuego, estas células T CAR se transfirieron a ratones que fueron inyectados con tumores. Los ratones en el grupo experimental también habían sido modificados para que los miembros de la familia Nr4a fueran eliminados en sus células T T, mientras que los ratones en el grupo control retuvieron a los miembros de la familia Nr4a.
Los experimentos confirmaron que los factores de transcripción de Nr4a juegan un papel en la regulación del agotamiento de las células T. La mayoría de los ratones que recibieron las células T CAR eliminadas de Nr4a vivieron, y sus tumores retrocedieron y permanecieron pequeños en el transcurso de los 90 días.En contraste, casi todos los ratones que recibieron células T CAR normales con los factores de transcripción naturales Nr4a murieron el día 35 como resultado directo de sus tumores.
"Es realmente alentador ver que podemos identificar y demostrar la función de los factores de transcripción que tienen un papel importante en el agotamiento de las células T", dice Chen.
Chen dice que hay muchos pasos entre los resultados de este estudio y poder traducir esos resultados a terapias humanas ya que no se pueden editar fácilmente múltiples genes en células humanas sin conocer las consecuencias para la seguridad; sin embargo, conocer el papel de NFAT y Nr4alos factores de transcripción resuelven un misterio en inmunología y ofrecen a los investigadores del cáncer un nuevo objetivo para diseñar mejores terapias.
Chen dice que la investigación futura investigará los roles de otros factores de transcripción en el agotamiento de las células T, en particular, aquellos factores de transcripción que están directamente afectados por NFAT y Nr4a. "Tenemos mucho que aprender", dice ella.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Instituto La Jolla de Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :