Con los nuevos tratamientos de inmunoterapia para el melanoma, las tasas de recuperación han aumentado drásticamente, en algunos casos hasta alrededor del 50%. Pero podrían ser mucho más altas: un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann mostró, en placas de laboratorio y estudios con animales, que un enfoque altamente personalizado podría ayudar a las células inmunitarias a mejorar su capacidad para reconocer el cáncer y matarlo. Los resultados de este estudio se publicaron hoy en Descubrimiento del cáncer .
Las inmunoterapias actuales implican la administración de anticuerpos para desbloquear las células T inmunitarias naturales que reconocen y destruyen las células cancerosas; o bien, hacer crecer y reactivar estas células T fuera del cuerpo y devolverlas en forma de 'armamento'. "Pero nada de esto matará a las células cancerosas.cáncer si las células inmunes no reconocen las 'señales' que marcan a las células cancerosas como extrañas ", dice la profesora Yardena Samuels del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto.
Grupos de todo el mundo están buscando tales señales: péptidos mutados conocidos como neoantígenos en las membranas externas de las células cancerosas. Identificar los péptidos particulares que se presentan en la célula T puede ayudar a desarrollar vacunas contra el cáncer personalizadas basadas en neo-Perfiles de antígenos Sin embargo, uno de los problemas para descubrir neoantígenos en cánceres como el melanoma es que están presentados por un complejo proteico llamado HLA, un complejo que puede presentarse en miles de versiones, incluso sin la adición de mutaciones cancerosas.De hecho, los algoritmos que se utilizan a menudo para buscar posibles neoantígenos en el genoma de las células cancerosas habían predicho cientos de posibles candidatos.
Samuels, junto con su estudiante de doctorado Shelly Kalaora y en colaboración con el profesor Arie Admon del Technion - Instituto de Tecnología de Israel, pasaron por alto los métodos del algoritmo. Usaron un método que Admon había desarrollado para eliminar los péptidos del HLA de las células del melanomacomplejos e investigamos sus interacciones con las células T. Dice Samuels: "Descubrimos que los tumores presentan muchos menos neoantígenos de los que esperábamos. Nuestro neoantígeno y las correspondientes estrategias de identificación de células T eran tan robustas que nuestros neoantígenos T específicosLas células mataron el 90% de sus células diana de melanoma tanto en placas como en ratones. Esto sugiere posibles aplicaciones clínicas para el futuro cercano. Algunos de los péptidos que identificamos son neoantígenos que ni siquiera habían aparecido en los estudios de algoritmos; en otras palabras, el método que usamos, llamado peptidómica HLA, es realmente complementario a estos métodos.
Samuels y Kalaora trabajaron con un equipo que incluía al Dr. Eytan Ruppin del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; La Dra. Jennifer Wargo del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, y el Prof. Nir Friedman del Instituto de Ciencias WeizmannDepartamento de Biología Celular Molecular.
Para algunos de los pacientes, el grupo había obtenido múltiples muestras, y esto les permitió hacer preguntas sobre la metástasis, por ejemplo, si los mismos neoantígenos estaban presentes en los tumores secundarios después de que el cáncer se había extendido a otros órganos ".es la primera vez que se realizan estudios con péptidos HLA de múltiples metástasis derivadas del mismo paciente. La similitud significativa entre los distintos peptidomas HLA tiene fuertes implicaciones para el proceso de elección de neoantígenos para el tratamiento del paciente, lo que demuestra que es claramenteesencial no solo para identificar los péptidos inmunogénicos presentes en las células cancerosas, sino para seleccionar los que son comunes a las metástasis del paciente. Esto puede ayudar a dirigir las respuestas terapéuticas sistémicas en pacientes con múltiples metástasis ", dice Kalaora.
Y luego el grupo llevó sus hallazgos un paso más allá: utilizando células T naturales extraídas de 14 de los pacientes, los investigadores identificaron aquellas que reaccionaban más fuertemente con los neoantígenos. Secuenciaron los genomas de estas células, las cultivaron y probaronutilizarlos en modelos animales con las células tumorales de los pacientes. Tanto en experimentos con placas de laboratorio como en ratones, demostraron que la respuesta de las células T que identificaron fue muy eficaz en la lucha contra el cáncer.
Samuels señala que "aunque esta investigación es experimental en este momento, los hallazgos son muy relevantes para la investigación clínica, ya que grupos de todo el mundo ya han trabajado los conceptos básicos para desarrollar tratamientos terapéuticos contra el cáncer basados en neoantígenos. Como casitodos los neoantígenos detectados en pacientes hasta ahora son individuales y exclusivos del tejido canceroso en particular; constituyen una clase ideal de dianas contra el cáncer. Esta sería la terapia contra el cáncer "personalizada" definitiva: secreado para cada paciente. "
También participaron en esta investigación Yochai Wolf, el Dr. Itay Tirosh, Nouar Qutob, Polina Greenberg y Ronen Levy del Departamento de Biología Celular Molecular; el Prof. Guy Shakhar, Tali Feferman, Erez Greenstein y Dan Reshef del Departamento de Inmunología; yOfra Golani del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida, todos del Instituto de Ciencias Weizmann; Eilon Barnea del Technion - Instituto de Tecnología de Israel; Alexandre Reuben, Jianhua Zhang, Xizeng Mao, Xingzhi Song, Chantale Bernatchez, Cara Haymaker, Marie-Andrée Forget, Caitlin Creasy, Brett Carter y Zachary Cooper del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas; Sushant Patkar del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; Juliane Quinkhardt y Tana Omokoko de BioNTech Cell & Gene Therapies, Alemania; Prof.Steven Rosenberg deel Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; Michal Lotem de la Escuela de Medicina Hadassah, Jerusalén, Israel; y Ugur Sahin del Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania.
La profesora Yardena Samuels es directora del Instituto EKARD para la Investigación del Diagnóstico del Cáncer; la investigación de la profesora Samuel cuenta con el apoyo del Laboratorio en nombre del Fondo MEH establecido por Margot y Ernst Hamburger; el Banco de Tumores Weizmann-Brasil; el Consejo Europeo de Investigación; el Fondo de Investigación del Melanoma de la Familia Wagner-Braunsberg; el Fideicomiso de la Familia Comisaroff; la Fundación Rising Tide; y Paul y Toni Green. El profesor Samuels es el titular de la Cátedra de Profesorado de la Familia Knell.
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Materiales proporcionado por Instituto de Ciencias Weizmann . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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