Los científicos de la Facultad de Medicina de Harvard dicen que han finalizado una búsqueda de 40 años por la esquiva identidad de la proteína del sensor responsable de la audición y el equilibrio.
Los resultados de su investigación, informaron el 22 de agosto en neurona , revela que TMC1, una proteína descubierta en 2002, forma un poro activado por el sonido y el movimiento que permite la conversión del sonido y el movimiento de la cabeza en señales nerviosas que viajan al cerebro, una cascada de señalización que permite la audición y el equilibrio.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que cuando las delicadas células de nuestro oído interno detectan el sonido y el movimiento, las convierten en señales. Dónde y cómo se produce esta conversión ha sido objeto de un intenso debate científico. No más, dicen los autores.
"La búsqueda de esta proteína sensor ha llevado a numerosos callejones sin salida, pero creemos que este descubrimiento termina la búsqueda", dijo David Corey, coautor principal del estudio y profesor de ciencias médicas traslacionales de Bertarelli en la Facultad de Medicina de Harvard.
"Creemos que nuestros hallazgos resuelven el problema para siempre y arrojan pruebas definitivas de que TMC1 es el sensor molecular crítico que convierte el sonido y el movimiento en señales eléctricas que el cerebro puede entender", dijo el coautor Jeffrey Holt, profesor de Harvard Medical School deotorrinolaringología y neurología en el Boston Children's Hospital: "Es, de hecho, el guardián de la audición".
Los investigadores dicen que sus hallazgos sientan las bases para las terapias dirigidas con precisión para tratar la pérdida auditiva que ocurre cuando la puerta molecular TMC1 está malformada o falta.
La pérdida auditiva es el trastorno neurológico más común que afecta a más de 460 millones de personas en todo el mundo.
"Para diseñar tratamientos óptimos para la pérdida de audición, necesitamos conocer las moléculas y sus estructuras donde surgen las disfunciones que causan enfermedades, y nuestros hallazgos son un paso importante en esa dirección", dijo Holt.
Los sentidos - visión, tacto, gusto, dolor, olfato y audición - ayudan a los animales a navegar por el mundo y sobrevivir en él. La conversión de la información sensorial en señales que viajan al cerebro para su análisis e interpretación es fundamental para este proceso..
Se han identificado los "convertidores moleculares" para la mayoría de los sentidos. Sin embargo, el que se usa para la audición siguió siendo difícil, en parte debido a la ubicación anatómica de difícil acceso del oído interno, dentro del hueso más denso del cuerpo humano,- y en parte debido a las relativamente pocas células auditivas disponibles para recuperación, disección e imagen. La retina humana tiene cien millones de células sensoriales, en comparación con unas preciosas 16,000 en el oído interno humano.
Ya en el siglo XIX, los científicos sabían que las células ubicadas en el oído interno, llamadas células ciliadas por los mechones en forma de cerdas que recubren su superficie, desempeñaron un papel en la audición. El escenario se estableció a fines del siglo XIXpor el médico y anatomista sueco Gustaf Retzius, quien describió en detalle la estructura y la composición celular del oído interno.
Los principios básicos de la propagación de señales desde el oído interno al cerebro se dilucidaron en la década de 1970. Los científicos demostraron que las proteínas en las membranas de las células ciliadas podían abrirse, permitiendo la entrada de iones cargados eléctricamente como el calcio y el potasio. Una vez dentro de la célula, esos iones inician la transmisión de señal al cerebro.
Tras el descubrimiento en 2002 del gen TMC1, la investigación sobre su papel languideció durante casi una década. En 2011, un equipo dirigido por Holt demostró que se requería TMC1 para la transducción auditiva en las células ciliadas. El hallazgo provocó un intenso debate sobre la exactapapel que desempeñó TMC1: ¿Fue un personaje central o parte del elenco de apoyo? Ese debate ahora se ha suspendido, dijo Holt.
En un conjunto inicial de experimentos, el equipo de investigación descubrió que las proteínas TMC1 se ensamblan en pares para formar poros activados por sonido, o canales iónicos. Dado que la mayoría de las proteínas del canal iónico forman grupos de tres a siete unidades, el emparejamiento minimalista de TMC1 fue unsorpresa. También ofreció una pista útil en su estructura.
Luego, para trazar la arquitectura molecular de la proteína TMC1, los científicos recurrieron al modelado predictivo por computadora. Dichos modelos funcionan al predecir la disposición más probable de los bloques de construcción de una proteína en función de la configuración de un pariente cercano con una estructura conocida.El algoritmo reveló que el pariente más cercano de TMC1 con estructura conocida era una proteína conocida como TMEM16.
La función de cada proteína está determinada por su estructura: la secuencia específica y la disposición de los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. La disposición de aminoácidos de TMEM16 produjo un posible modelo de aminoácidos para TMC1.
Pero para verificar la precisión del modelo y determinar la ubicación precisa de los poros activados por sonido, los investigadores tuvieron que sacar su modelo del reino digital y llevarlo al mundo real de las células ciliadas vivas de los ratones.
Sustituyendo 17 aminoácidos, uno a la vez, los investigadores evaluaron si cada sustitución alteraba la capacidad de las células para responder al sonido y permitir el flujo de iones.
De las 17 sustituciones de aminoácidos, 11 alteraron la afluencia de iones, y cinco lo hicieron dramáticamente, reduciendo el flujo de iones hasta en un 80 por ciento, en comparación con las células no modificadas. Una sustitución particular bloqueó la entrada de calcio por completo, un hallazgo que confirmó la precisiónubicación del poro que normalmente permite la entrada de calcio y potasio para iniciar la transmisión de la señal.
Corey dijo que este enfoque era similar a lo que un ingeniero podría hacer para descubrir cómo funciona cada parte de un motor.
"Las células ciliadas, como los motores de los automóviles, son máquinas complejas que deben estudiarse mientras funcionan", dijo Corey. "No se puede entender cómo funciona un pistón o una bujía por sí mismo. Debe modificar elparte, vuelva a colocarlo en el motor y luego mida su efecto en el rendimiento "
TMC1 se encuentra en mamíferos, aves, peces, anfibios y reptiles, un signo de conservación evolutiva en el trabajo.
"El hecho de que la evolución haya conservado esta proteína en todas las especies de vertebrados subraya cuán crítica es para la supervivencia", dijo Holt.
La capacidad de escuchar un sonido y distinguir su significado como una amenaza o una simple molestia, por ejemplo, es crucial para la supervivencia biológica; piense en escuchar el sonido de un oso acercándose al bosque. Pero entre muchas especies superiores, escuchar esTambién es importante para el vínculo social y la interacción: piense en reconocer diferentes voces o cambios en los patrones de voz y entonación. La habilidad exquisitamente compleja para detectar cambios en la entonación comienza con la apertura de una pequeña puerta molecular en TMC1.
"Ahora sabemos que TMC1 forma el poro que permite la detección de sonido en animales que van desde peces hasta pájaros y humanos", dijo Corey. "Es realmente la proteína que nos permite escuchar".
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