Desde el momento en que nace un bebé, se les somete a una batería de exámenes de detección para detectar todo tipo de características, lo que incluye el sentido del oído. Uno de cada 500 recién nacidos no pasa el examen de audición del recién nacido y se les diagnostica pérdida de audición, lo que hace queeste es el déficit sensorial más frecuente en humanos. Aproximadamente la mitad de estos casos de pérdida auditiva temprana en los países desarrollados tienen una causa genética identificable, con mutaciones en más de 100 genes diferentes identificados hasta ahora.
Las mutaciones en la mayoría de estos genes provocan una pérdida auditiva aislada lo que significa que no forma parte de un síndrome de pérdida auditiva más complejo como el Síndrome de Usher. Estos casos se llaman pérdida auditiva neurosensorial no sindrómica, o SNHL, donde un oído interno anormalla función es la única característica de diagnóstico. A pesar de la gran cantidad de genes de pérdida auditiva identificados, la causa de la pérdida auditiva hereditaria sigue siendo un misterio en más de la mitad de los niños.
Un trío de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP encontraron mutaciones en una proteína de cambio maestro llamada Proteína Reguladora de Empalme Epitelial 1 ESRP1 en individuos con SNHL. Esta investigación espublicado esta semana en Célula del desarrollo . En general, lo que conecta la mayoría de los casos de pérdida auditiva sin explicación es que la acumulación de proteínas en la cóclea durante el desarrollo se torna mal. La cóclea tiene el importante trabajo de transformar la energía mecánica en forma de ondas de sonido en señales eléctricas quecorre a lo largo de los nervios auditivos hasta el cerebro.
En general, ESRP1 determina cómo se unen los ARN expresados en los tejidos epiteliales. Esto se logra al unir diferentes exones la secuencia de ADN que codifica las proteínas en formas alternativas para producir más de un ARN mensajero ARNm a partir de la mismagen. Estos ARNm continúan produciendo diferentes versiones de proteínas codificadas. Los autores principales Doug Epstein, PhD, profesor de Genética, y Russ Carstens, MD, profesor asociado de electrolitos renales e hipertensión, trabajaron con Ian Krantz, MD, profesor de pediatría y una familia que cuida en la clínica de audición pediátrica que dirige en CHOP.
En la familia, dos de los seis niños usan implantes cocleares para su pérdida auditiva. El equipo ordenó el exoma completo en los hermanos y padres y encontró mutaciones dañinas en ESRP1, con pérdida auditiva asociada. Utilizando células madre pluripotentes inducidas hechas demiembros de la familia afectados y no afectados demostraron que los interruptores de empalme de ARN se restauraron cuando la mutación ESRP1 se corrigió con la edición del gen CRISPR-CAS9. "Nos entusiasmó ver estos resultados ya que proporcionaron pruebas claras de que las mutaciones ESRP1 fueron responsables de los defectos de empalme enniños afectados ", dijo Epstein. Los experimentos de edición de genes fueron realizados por los coautores de Penn, Kiran Musunuru, MD, PhD, y su compañero postdoctoral Chris McDermott-Roe.
El investigador interno de Krantz y CHOP, Ricky Tilton, MD, identificó las mutaciones del gen ESRP1 centrales para el caso de esta familia. "Más allá de proporcionar una respuesta largamente buscada para esta familia, esta investigación es emocionante ya que implica esta ruta molecular crítica con un desarrollodiagnóstico en humanos por primera vez y ayuda a arrojar luz sobre un nuevo contribuyente a la pérdida auditiva que puede conducir a nuevos enfoques para la terapéutica en el futuro ", dijo Krantz, quien también es director del Centro de Genética Médica Individualizada Roberts en el Roberts Collaborative for Geneticsy medicina individualizada en CHOP.
Mini lección de anatomía
"El acto de escuchar se basa en células ciliadas en el oído que son como teclas de piano sensibles a las vibraciones en diferentes tonos", dijo Epstein. Según John Germiller, MD, PhD, director de Investigación Clínica en la División de Otorrinolaringología enCHOP, los dos hermanos de la familia tenían un defecto en los canales vestibulares de sus oídos, pero ningún defecto obvio en la cóclea. Además, la pérdida del gen Esrp1 en ratones conduce a cambios en la forma del oído interno que es muysimilar a la situación con los hermanos.
Para determinar cómo las mutaciones ESRP1 causan la pérdida auditiva, Alex Rohacek, un estudiante graduado en el laboratorio Epstein, evaluó embriones en los que Esrp1 fue eliminado en un modelo de ratón desarrollado por el laboratorio Carstens. El hallazgo más sorprendente en esta parte del estudio fue quese bloqueó la formación de la estría vascular. Este conjunto de células es equivalente a la batería de la cóclea ya que proporciona a las células ciliadas energía para transmitir señales al nervio auditivo. Estos hallazgos implican mutaciones en ESRP1 como causa de SNHL.
¿Pero cómo las alteraciones en el empalme de ARN resultan en pérdida de audición? Tom Bebee PhD, un postdoc en el laboratorio Carstens y Rohacek comparó secuencias de ARN de las cócleas de ratones normales frente a ratones inactivados con Esrp1. Trabajando con un nuevo algoritmo desarrollado por Yoseph Barash, PhD, profesor asistente de Genética, el equipo hizo una lista de genes empalmados diferencialmente. "Vimos alteraciones en la expresión y el empalme de genes con roles esenciales en el desarrollo de la cóclea y la función auditiva", dijo Carstens. En la parte superior de la lista había un crecimiento de fibroblastosgen receptor de factor que Fgfr2 que Carstens había utilizado para identificar ESRP1 en investigaciones anteriores.
Debido al empalme alterado de Fgfr2, faltan células de la estría vascular en ratones con deficiencia de Esrp1, y posiblemente en humanos. En los ratones, la formación de la estría vascular se recuperó quitando una copia de Fgf9. El equipo dice que estoFue uno de los aspectos más convincentes de su estudio, porque habla de la notable plasticidad que existe en los programas genéticos que regulan el desarrollo del oído interno.
Aunque esta línea de investigación está lejos de contribuir a los cambios en la clínica, el equipo ahora tiene una mejor comprensión de cómo se controla el empalme de ARN en el oído. Este conocimiento abre posibilidades sobre ideas de tratamiento que se pueden probar en modelos animalescomo un primer paso hacia las pruebas en humanos.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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