Las inmunoterapias usan el sistema inmunitario para combatir el cáncer. Pero los cánceres como el melanoma han encontrado formas de desactivar el sistema inmunitario, lo que les permite resistir los tratamientos y a menudo conducen a la recurrencia. Ahora, los resultados del ensayo clínico del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado se publicaron hoy en la revista inmunofarmacología internacional describa una estrategia prometedora para eliminar una de las defensas más poderosas del melanoma: al agregar ácido retinoico al tratamiento estándar de atención, los investigadores pudieron desactivar las células supresoras derivadas de mieloides MDSC que desactivan el sistema inmunitario, lo que lleva aMás actividad del sistema inmunitario dirigida al melanoma.
"La respuesta inmune y los MDSC son como el yin y el yang, equilibrándose entre sí. Por ejemplo, desea que el sistema inmune combata una infección y luego desea que los MDSC apaguen el sistema inmune cuando la infección desaparezca", dice MartinMcCarter, MD, investigador en el CU Cancer Center y oncólogo quirúrgico en el Hospital UCHealth de la Universidad de Colorado.
"Comenzamos a estudiar a nuestros pacientes con melanoma y encontramos una tonelada de estos MDSC en la circulación y en el tumor mismo", dice. "El melanoma induce a estas células a estar alrededor del microambiente del tumor. Después de identificar eso, sí, hay unmuchas de estas células alrededor, queríamos encontrar formas de dirigirnos a esos MDSC. Si pudiéramos volverlos disfuncionales, en teoría podría avanzar una mejor respuesta inmune ".
Trabajando en el laboratorio McCarter con financiamiento inicial de un paciente agradecido, el entonces investigador postdoctoral Kim Jordan, PhD, estudió formas de alterar la función MDSC e "identificó un fármaco prometedor llamado ácido retinoico todo trans o ATRA", dice McCarter.
Comprender cómo el ácido retinoico desactiva MDSC requiere un poco de conocimiento sobre cada uno
Las MDSC son células inmaduras e indiferenciadas que se producen en la médula ósea. Cuando están sanas, las MDSC maduran rápidamente en tipos de células que ayudan a la función inmune. Pero los cánceres como el melanoma alientan a las MDSC a permanecer inmaduras, y esta población de MDSC inmaduras desactiva la inmunidadsistema.
El ácido retinoico es un compuesto bien conocido derivado de la descomposición de la vitamina A. Alienta a las células a diferenciarse, haciendo la transición de células similares a las células maduras que el cuerpo necesita para estructura y función. El ácido retinoico es un ingrediente común en los tópicostratamientos para el acné y también se usa para tratar el cáncer promielocítico agudo. El trabajo en el laboratorio de McCarter y en otros lugares demostró que la forma de ácido retinoico conocida como ATRA podría forzar a los MDSC a madurar, cambiando su función de supresión inmune a soporte inmune.
"ATRA estaba disponible en el mercado. Había mucha historia y mucho conocimiento sobre el medicamento en sí", dice McCarter.
Basado en un trabajo de laboratorio prometedor, el Dr. Jordan escribió una propuesta para una subvención R21, también conocida como Subvención Exploratoria / de Desarrollo, que es un programa de los Institutos Nacionales de Salud para alentar ensayos iniciados por investigadores.
"Queríamos tomar un tratamiento estándar y agregar ATRA", dice McCarter.
En ese momento, el tratamiento estándar de atención incluía el medicamento ipilimumab, que es un inhibidor de punto de control dirigido a una proteína llamada CTLA-4, que ayuda a liberar los frenos del sistema inmunitario para que pueda atacar el cáncer. El estudio incluyó 10pacientes, con la mitad recibiendo ipilimumab solo y la otra mitad recibiendo ipilimumab más ATRA.
"Pudimos mostrar varias cosas", dice McCarter. "Primero es que podríamos reducir la cantidad de MDSC circulantes en pacientes que recibieron ATRA. También demostramos que los genes MDSC inmunosupresores se redujeron en estos pacientes. Y lo mostramos allífue una mayor activación de las células T CD8. Básicamente, no solo disminuyeron las sustancias inmunosupresoras, sino que la respuesta inmune aumentó. La otra conclusión es que fue una combinación segura: agregar ATRA no aumentó los efectos secundarios tóxicos ".
Luego, a mitad de la prueba, ipilimumab dejó de ser el estándar de atención. En lugar de usar ipilimumab para ayudar al sistema inmunitario a atacar CTLA-4, los médicos comenzaron a usar medicamentos como pembrolizumab y nivolumab para atacar PD-1.
"No tuvimos suficientes pacientes en el ensayo para mostrar un beneficio de supervivencia, pero pudimos demostrar la prueba del director para dirigir los MDSC en humanos", dice McCarter.
Mientras tanto, la investigadora postdoctoral de McCarter, Kim Jordan, asumió el cargo de profesora de investigación asociada en el Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de CU. Afortunadamente, fue reemplazada por otro investigador postdoctoral, Richard Tobin, PhD, que pudo pastorear elEl prometedor trabajo preclínico del grupo con ATRA y MDSC desde ipilimumab a pembrolizumab.Un nuevo ensayo de pembrolizumab con y sin ATRA ofrecido en el Hospital de la Universidad de Colorado de UCHealth para pacientes adultos con melanoma en estadio III o IV ha comenzado la inscripción y está reclutando pacientes ClinicalTrials.gov # NCT03200847.
"Este es un proyecto de cosecha propia, desde el trabajo básico de laboratorio, pasando por la ciencia traslacional, y ahora en ensayos clínicos iniciados por investigadores", dice McCarter. "No podría estar más orgulloso de Kim, Richard y el resto de miequipo. Y vemos el potencial real de que esta estrategia podría ser una adición útil y no tóxica a las inmunoterapias para pacientes con melanoma ".
El grupo espera resultados del ensayo actual de pembrolizumab más ATRA a fines de 2019.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Original escrito por Garth Sundem. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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