Hasta el 50 por ciento de los casos de cáncer humano, en una amplia variedad de tejidos, implican defectos en una vía de señalización de crecimiento celular común. Hasta ahora, estos defectos han desafiado la mayoría de los intentos de desarrollar terapias dirigidas, lo que ha llevado a algunos en el campo aconcluyen que pueden ser "intoxicables". Ahora los investigadores de Revolution Medicines, Inc., con sede en UC San Francisco y Redwood City, han identificado una nueva estrategia para tratar potencialmente un subconjunto de estos cánceres intratables al desacoplar toda la quinasa RAS / MAP MAPKvía de señalización desde señales de crecimiento externas.
En un estudio publicado el 13 de agosto de 2018, en Biología celular natural , los investigadores mostraron que un compuesto experimental descubierto recientemente por Revolution Medicines interfiere con los primeros pasos de la vía RAS / MAPK y ralentiza drásticamente el crecimiento del cáncer en las líneas celulares de cáncer de pulmón, piel, colon y páncreas, así como en los cánceres de pulmón humano crecidos enmodelos animales. Con base en estos resultados, Revolution Medicines tiene como objetivo avanzar rápidamente este enfoque en ensayos clínicos en pacientes humanos utilizando un candidato a medicamento patentado llamado RMC-4630.
"RAS / MAPK es una de las vías de señalización del cáncer más importantes, pero hasta ahora la mayoría de los intentos de desarrollar medicamentos dirigidos contra esta vía han fracasado, lo que ha llevado a algunas personas a comenzar a llamarlo" Santo Grial "de la terapia contra el cáncer", dijo el autor principal del estudio, Trever Bivona, MD, PhD, oncólogo clínico de UCSF Health." Ahora, por primera vez, creemos que tenemos una estrategia general que podría funcionar contra un subconjunto de cánceres impulsados por RAS / MAPK ".
La vía RAS / MAPK también conocida como la vía MAPK / ERK, que desempeña un papel central en decirle a las células normales cuándo crecer y dividirse, funciona a través de una cascada de interacciones proteicas similar a Rube Goldberg. Comienza con un ""señal de crecimiento aguas arriba" desde fuera de la célula que se une a una proteína receptora en la superficie celular, que activa la proteína RAS dentro de la célula, que a su vez desencadena una secuencia de pasos RAS recluta RAF, RAF activa MEK, MEK estimula MAPK que finalmentedirigir una amplia variedad de programas genéticos "promotores del crecimiento" en el núcleo celular. Al mismo tiempo, las proteínas reguladoras como el supresor tumoral NF1 mantienen el volumen de la señalización del crecimiento a través de la vía RAS / MAPK dentro de un rango saludable.
Las mutaciones en una o una combinación de proteínas involucradas en esta cascada pueden enviar el crecimiento celular a toda marcha, lo que lleva a la formación de tumores. Sin embargo, la mayoría de los intentos de desarrollar fármacos dirigidos a defectos individuales en la vía RAS / MAPK o para bloquear sus efectos posteriores han fallado- ya sea porque la farmacología de las proteínas afectadas las hace demasiado difíciles de drogar, o porque los cánceres de los pacientes pudieron desarrollar rápidamente resistencia al tratamiento a través de brazos alternativos de la vía RAS / MAPK.
Pero estudios recientes han sugerido una nueva apertura para posibles terapias, dice Bivona. Los científicos han pensado durante mucho tiempo que los defectos de RAS / MAPK asociados con el cáncer siempre implican que una de las proteínas de la vía se atasque en su posición pro-crecimiento para que las células ya no respondana señales de crecimiento normales y quedar bloqueado en un modo de crecimiento constante.En contraste, la investigación reciente ha demostrado que algunas de las mutaciones relacionadas con el cáncer simplemente hacen que la proteína asociada sea hipersensible a las señales de crecimiento normal, esencialmente aumentando el volumen del RAS / MAPKvía de señalización en su conjunto. En los cánceres provocados por tales mutaciones, Bivona y otros razonaron que bloquear la señalización del crecimiento aguas arriba en la fuente podría detener el crecimiento del cáncer.
Bivona y sus colegas ahora han probado esta hipótesis, demostrando que el crecimiento de múltiples cánceres se puede ralentizar al suprimir la señalización RAS / MAPK utilizando un nuevo compuesto experimental que se dirige a una enzima y una molécula de andamiaje llamada SHP2.
La investigación fue una colaboración con Revolution Medicines, una compañía de biotecnología cofundada por Kevan Shokat, PhD de la UCSF, que ha identificado una molécula pequeña llamada RMC-4550 que inhibe potentemente la señalización de SHP2. Investigadores de Revolution Medicines, incluido Robert Nichols, PhDy Jacqueline Jan Smith, PhD, llevaron este compuesto y los hallazgos iniciales en las líneas celulares de cáncer a Bivona, donde Nichols y el investigador postdoctoral de laboratorio de Bivona, Franziska Haderk, PhD, lideraron un equipo que exploró el mecanismo de acción del compuesto y lo probó.contra una variedad de cánceres humanos adicionales.
El equipo descubrió que SHP2 desempeña un papel clave al permitir que las proteínas receptoras en la superficie celular activen RAS, y que RMC-4550 desacopla eficazmente toda la vía RAS / MAPK de las señales de crecimiento externas normales. Luego probaron el compuesto en varias docenaslíneas celulares de cáncer con mutaciones que se cree que dependen de las señales de crecimiento aguas arriba, incluidas las llamadas mutaciones BRAF de clase 3, un subconjunto de mutaciones KRAS y mutaciones que causan una pérdida del gen supresor tumoral NF1. Descubrieron que RMC-4550 inhibía el cáncercrecimiento en múltiples subtipos de células de cáncer de pulmón, melanoma, colorrectal y pancreático con las mutaciones anteriores, y en algunos casos destruyó directamente las células cancerosas.
Los investigadores también probaron el compuesto contra muestras de tumores humanos cultivados en ratones, una técnica preclínica de vanguardia llamada xenoinjertos derivados de pacientes PDX. En los modelos PDX de cinco cánceres de pulmón de células no pequeñas diferentes:cada uno de los cuales contiene una de las tres clases de mutaciones sensibles a SHP2 enumeradas anteriormente: los investigadores descubrieron que RMC-4550 bloqueaba el crecimiento tumoral o causaba que los tumores se encogieran mientras causaba efectos secundarios mínimos en los animales.
"Pudimos demostrar que este compuesto suprimió con éxito la vía RAS en los modelos de tumores de roedores y que esto no solo desaceleró el crecimiento tumoral sino que incluso condujo a la regresión tumoral en algunos casos, con efectos secundarios mínimos en los animales", dijo Bivona"Esto fue muy emocionante para mí porque significaba que el compuesto no solo detenía el crecimiento celular sino que también mataba las células cancerosas".
Al igual que con cualquier estudio preclínico, los resultados ahora esperan ensayos de seguridad y eficacia en humanos, que Revolution Medicine planea lanzar más adelante este año usando un inhibidor de molécula pequeña distintivo de SHP2 llamado RMC-4630, que está diseñado para tener un buen perfil parauso en pacientes.
"Las implicaciones de poder bloquear SHP2 son amplias y pueden extenderse a más tipos de cáncer que los que se ven en el presente estudio", agregó Bivona. "Casi todos los oncogenes principales que se me ocurran cooptan esta vía de una forma u otra,y muchos de estos cánceres actualmente no tienen terapias dirigidas efectivas o eventualmente desarrollan resistencia a las terapias dirigidas disponibles ".
"Es emocionante anticipar un trabajo tan importante que se mueve rápidamente del laboratorio a la clínica", agregó Bivona. "UCSF es un lugar excepcionalmente gratificante para llevar a cabo este tipo de investigación científica dual que vincula la ciencia biológica y traslacional en colaboración con socios de la industria comoRevolution Medicines "
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Francisco . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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