Los científicos de OHSU han descubierto una enfermedad de origen natural en los monos que imita un trastorno neurodegenerativo infantil mortal en las personas, un hallazgo prometedor para el desarrollo de nuevas terapias genéticas para tratar la enfermedad de Batten.
El estudio publicado en línea esta semana en la revista Neurobiología de la enfermedad .
Un equipo multidisciplinario de veterinarios y científicos del Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregon hizo el descubrimiento y confirmó mediante análisis genético que una pequeña población de monos macacos japoneses porta una mutación en el gen CLN7 que causa una forma de la enfermedad.único modelo conocido para la enfermedad entre primates no humanos en el mundo.
"Este ha sido realmente un esfuerzo de colaboración, que reunió la experiencia de veterinarios y patólogos clínicos, así como de científicos con experiencia colectiva en comportamiento de primates, genética y degeneración cerebral y retiniana", dijo Anne Lewis, DVM, Ph.D., jefe de patología de la ONPRC y autor principal de la publicación.
La enfermedad de Batten es el nombre común de una amplia clase de trastornos raros, mortales y hereditarios del sistema nervioso conocidos como lipofuscinosis ceroide neuronal o NCL, según los Institutos Nacionales de Salud. Los NCL son responsables de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas del cerebroque afectan a los niños.
La enfermedad, que afecta aproximadamente a 2 a 4 de cada 100.000 niños en los Estados Unidos, afecta la función de los orgánulos dentro de las células llamadas lisosomas, que normalmente descomponen los productos de desecho de manera muy similar a la eliminación de basura celular. Pero cuando el gen CLN7 semutados, los lisosomas producen una forma rota de una proteína involucrada en la eliminación de desechos. Esto provoca una acumulación de material "basura" en los lisosomas, lo que finalmente hace que las células se enfermen y degeneren.
La mayoría de las formas de la enfermedad comienzan en la niñez y los síntomas comunes incluyen pérdida de la visión, convulsiones, dificultad con las habilidades motoras y del habla, lentitud en el aprendizaje y cambios de personalidad. Con el tiempo, los niños con enfermedad de Batten se vuelven ciegos, en silla de ruedas, en cama, incapaces de comunicarsey pierden la mayoría de sus funciones cognitivas. Los niños afectados suelen sucumbir a esta enfermedad mortal en la adolescencia.
"Esta enfermedad realmente afecta a todo el cerebro, y el cerebelo y la corteza muestran una vulnerabilidad particular", dijo Jodi McBride, Ph.D., profesora asistente de neurociencia del comportamiento en la Facultad de Medicina de OHSU. McBride es el autor principal del nuevoestudiar.
El coautor Trevor McGill, Ph.D., profesor asistente de investigación de oftalmología en la Facultad de Medicina de OHSU, agregó que los científicos son muy conscientes de lo que está en juego. Dijo que el descubrimiento de un modelo natural de la enfermedad en no humanosLos primates, combinados con los nuevos avances en las técnicas de terapia génica, acelerarán el desarrollo de nuevas terapias genéticas para la enfermedad de Batten. Estimó que los ensayos clínicos en humanos podrían ocurrir en los próximos cinco años.
"Afecta a niños pequeños y es fatal", dijo McGill, "y aquí en OHSU tenemos las herramientas necesarias para solucionarlo".
De hecho, los científicos de OHSU ya están evaluando plataformas de terapia génica para otras enfermedades degenerativas en modelos de primates no humanos, incluida la enfermedad de Huntington y las enfermedades hereditarias de la retina.
Se han probado terapias anteriores para la enfermedad de Batten en ratones que fueron alterados genéticamente con la mutación causante de la enfermedad. Sin embargo, el descubrimiento de una enfermedad que ocurre naturalmente en una población animal tan cercana a los humanos brinda oportunidades mucho más prometedoras para evaluar con precisión a los humanos.terapias.
"El descubrimiento de este modelo de primates no humanos de la enfermedad de Batten mejorará nuestra capacidad para desarrollar y probar una estrategia de terapia génica para reemplazar la versión normal de la proteína que falta en esta enfermedad", dijo McBride.
OHSU Doernbecher Children's Hospital es un Centro de excelencia para enfermedades de Batten, reconocido por la Asociación de Investigación y Apoyo a las Enfermedades de Batten.
"Esperamos que en el futuro, primero se prueben aquí tratamientos efectivos para niños", dijo Nathan Selden, MD, Ph.D., profesor y presidente de cirugía neurológica en la Facultad de Medicina de OHSU. "Uno de los másaspectos poderosos de OHSU es la conexión entre científicos básicos, científicos traslacionales y clínicos ".
En 2007, un equipo de OHSU y del Hospital de Niños Doernbecher dirigido por Selden realizó los primeros trasplantes de células madre neuronales en pacientes humanos como parte de un ensayo clínico para tratar la enfermedad de Batten.
"La identificación y el estudio de este modelo ha avanzado rápidamente", agregó la coautora Betsy Ferguson, Ph.D., profesora asociada de genética molecular y médica en la Facultad de Medicina de OHSU. "Hemos confirmado 12 enfermedad de Batten.casos en la colonia hasta la fecha, cuatro de los cuales son monos jóvenes afectados que permitirán el desarrollo y prueba de tratamientos muy necesarios para la enfermedad.Además, hemos identificado otros 28 macacos en la colonia que son portadores del gen CLN7 mutado."
A través de estrategias de reproducción dirigidas, los científicos de ONPRC anticipan que nacerán más animales afectados cada año para ayudar a avanzar en una terapia potencial para los niños humanos que padecen la enfermedad de Batten.
"El objetivo es frenar o detener la progresión de la enfermedad", dijo la coautora Martha Neuringer, Ph.D., profesora de investigación de neurociencia en la ONPRC. "Cuanto antes intervengamos, mejor maximizamos la posibilidad dedetener la enfermedad ".
Neuringer y McGill ya han comenzado a evaluar una estrategia de terapia génica de prueba de concepto para la enfermedad de Batten en la retina. Y McBride pronto se expandirá a terapias génicas no invasivas capaces de llegar a todo el cerebro mediante la administración de la terapia en el líquido cefalorraquídeo,el líquido que baña el cerebro y la médula espinal.
McBride dijo que este nuevo descubrimiento también abre caminos interesantes para desarrollar biomarcadores útiles de la progresión de la enfermedad utilizando técnicas de imagen avanzadas como la resonancia magnética y la exploración por PET, ambas disponibles en el campus de la ONPRC.
"No tenemos grandes biomarcadores de imágenes para esta enfermedad, aparte del estándar de oro de la resonancia magnética, por lo que también estamos interesados en usar este nuevo modelo para desarrollar técnicas de imágenes que nos permitan determinar qué tan exitosos somos para eliminarla acumulación de desechos celulares en el cerebro con tratamientos potenciales ", dijo McBride." Ser capaz de obtener imágenes del material de almacenamiento lisosómico en el cerebro no solo sería útil para la forma CLN7 de la enfermedad de Batten, sino para todas las enfermedades de almacenamiento lisosómico en general. "
Los científicos de la ONPRC dijeron que su objetivo general es desarrollar rápidamente estrategias de intervención que puedan usarse para ayudar a tratar a los niños que padecen esta enfermedad devastadora y fatal.
La investigación fue financiada por las subvenciones del NIH P51OD011092 y NS10416.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias y Salud de Oregon . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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