El cuerpo humano está construido para la supervivencia. Cada una de sus células está estrechamente protegida por un conjunto de proteínas inmunes armadas con radares casi infalibles que detectan ADN extraño o dañado.
Uno de los centinelas más críticos de las células es una proteína de "primer respondedor" conocida como cGAS, que detecta la presencia de ADN extraño y canceroso e inicia una cascada de señalización que activa las defensas del cuerpo.
El descubrimiento de cGAS en 2012 encendió una tormenta de investigación científica, lo que resultó en más de 500 publicaciones de investigación, pero la estructura y las características clave de la forma humana de la proteína continuaron eludiendo a los científicos.
Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber han identificado, por primera vez, las diferencias estructurales y funcionales en el cGAS humano que lo distingue del cGAS en otros mamíferos y subyace a su función única en las personas.
Un informe sobre el trabajo del equipo, publicado el 12 de julio en Celda , describe las características estructurales de la proteína que explican por qué y cómo el cGAS humano detecta ciertos tipos de ADN, mientras ignora otros.
"La estructura y el mecanismo de acción del cGAS humano han sido piezas críticas faltantes en inmunología y biología del cáncer", dijo el investigador principal Philip Kranzusch, profesor asistente de microbiología e inmunobiología en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber ". Nuestros hallazgosque detalla la composición molecular y la función del cGAS humano cierra esta brecha crítica en nuestro conocimiento "
Es importante destacar que los hallazgos pueden informar el diseño de medicamentos de molécula pequeña adaptados a las características estructurales únicas de la proteína humana, un avance que promete impulsar la precisión de los fármacos moduladores de cGAS que se encuentran actualmente en desarrollo como terapias contra el cáncer.
"Varias terapias inmunes experimentales prometedoras actualmente en desarrollo se derivan de la estructura del cGAS de ratón, que alberga diferencias estructurales clave con el cGAS humano", dijo Kranzusch. "Nuestro descubrimiento debería ayudar a refinar estas terapias experimentales y generar el diseño de otras nuevas".Allanará el camino hacia un diseño estructurado de fármacos que modulan la actividad de esta proteína fundamental ".
Los hallazgos del equipo explican una característica única de la proteína humana: su capacidad para ser altamente selectivo en la detección de ciertos tipos de ADN y su propensión a activarse con mucha más moderación, en comparación con la proteína cGAS en otros animales.
Específicamente, la investigación muestra que el cGAS humano alberga mutaciones que lo hacen extremadamente sensible a grandes extensiones de ADN, pero lo hacen "ciego" o "insensible" a fragmentos cortos de ADN.
"El cGAS humano es una proteína altamente discriminatoria que ha desarrollado una especificidad mejorada hacia el ADN", dijo el coautor Aaron Whiteley, investigador postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestros experimentos revelan lo que subyace a esta capacidad"
En todos los mamíferos, cGAS funciona mediante la detección de ADN que está en el lugar equivocado. En condiciones normales, el ADN está bien empaquetado y protegido en el núcleo de la célula, la "caja fuerte" celular, donde se almacena la información genética. El ADN no tiene nada que ver.vagando libremente alrededor de la célula. Cuando los fragmentos de ADN terminan fuera del núcleo y en el citosol de la célula, el líquido que recubre los orgánulos de la célula, generalmente es una señal de que algo siniestro está en marcha, como el daño proveniente del interior de la célula o el ADN extrañode virus o bacterias que se han introducido en la célula.
La proteína cGAS funciona al reconocer ese ADN fuera de lugar. Normalmente, permanece latente en las células. Pero tan pronto como detecta la presencia de ADN fuera del núcleo, cGAS entra en acción. Produce otra sustancia química, un segundo mensajero,llamado cGAMP, que pone en marcha una reacción en cadena molecular que alerta a la célula de la presencia anormal de ADN. Al final de esta reacción de señalización, la célula se repara o, si se daña irremediablemente, se autodestruye.
Pero la salud y la integridad de la célula se basan en la capacidad de cGAS para distinguir el ADN inofensivo del ADN extraño o el auto-ADN liberado durante el daño celular y el estrés.
"Es un acto de equilibrio fino que mantiene el sistema inmune en equilibrio. Un cGAS hiperactivo puede provocar autoinmunidad o autoataque, mientras que el cGAS que no detecta el ADN extraño puede conducir al crecimiento tumoral y al desarrollo de cáncer", dijo coprimeroautor Wen Zhou, investigador postdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
El estudio actual revela los cambios evolutivos en la estructura de la proteína que permiten que el cGAS humano ignore algunos encuentros de ADN mientras responde a otros.
Por su trabajo, el equipo recurrió a un colaborador poco probable: Vibrio cholerae, la bacteria que causa el cólera, uno de los flagelos más antiguos de la humanidad.
Aprovechando una enzima del cólera que comparte similitudes con cGAS, los científicos pudieron recrear la función del cGAS humano y de ratón en la bacteria.
En equipo con colegas del laboratorio del bacteriólogo John Mekalanos de la Facultad de Medicina de Harvard, los científicos diseñaron una forma quimérica o híbrida de cGAS que incluía material genético de las formas humana y de ratón de la proteína. Luego compararon la capacidad deel cGAS híbrido para reconocer el ADN contra el ratón intacto y las versiones humanas intactas de la proteína.
En una serie de experimentos, los científicos observaron patrones de activación entre los diferentes tipos de cGAS, reduciendo progresivamente las diferencias clave que explicaban la activación diferencial del ADN entre los tres.
Los experimentos revelaron que de los 116 aminoácidos que difieren en el cGAS humano y de ratón, solo dos explicaron la función alterada del cGAS humano. De hecho, el cGAS humano fue capaz de reconocer ADN largo con gran precisión pero ignoró fragmentos cortos de ADNLa versión de ratón de la proteína, por el contrario, no distinguió entre fragmentos de ADN largos y cortos
"Estos dos aminoácidos diminutos marcan una gran diferencia", dijo Whiteley. "Permiten que la proteína humana sea altamente selectiva y responda solo al ADN largo, mientras ignoran el ADN corto, esencialmente haciendo que la proteína humana sea más tolerante a la presencia de ADN"en el citosol de la célula "
Trazando la divergencia genética en una escala de tiempo evolutiva, los científicos determinaron que los genes cGAS humanos y de ratón se separaron en algún momento entre 10 y 15 millones de años atrás.
Los dos aminoácidos responsables de detectar ADN largo y tolerar ADN corto se encuentran únicamente en humanos y primates no humanos, como gorilas, chimpancés y bonobos.
Los científicos plantean la hipótesis de que la capacidad de ignorar el ADN corto pero reconocer el ADN largo debe haber conferido algunos beneficios evolutivos.
"Podría ser una forma de protegerse contra un sistema inmunitario hiperactivo y una inflamación crónica", dijo Kranzusch. "O podría ser que el riesgo de ciertas enfermedades humanas se reduce al no reconocer el ADN corto".
En un conjunto final de experimentos, el equipo determinó la estructura atómica del cGAS humano en su forma activa a medida que se une al ADN.
Para hacerlo, utilizaron una técnica de visualización conocida como cristalografía de rayos X, que revela la arquitectura molecular de los cristales de proteínas en función de un patrón de rayos de rayos X dispersos.
El perfil de la estructura de cGAS "en acción" reveló las variaciones moleculares precisas que le permitieron unirse selectivamente al ADN largo, mientras se ignoraba el ADN corto.
"Entender qué hace que la estructura y la función del cGAS humano sea diferente de las de otras especies fue la pieza que falta", dijo Kranzusch. "Ahora que lo tenemos, realmente podemos comenzar a diseñar medicamentos que funcionen en humanos, en lugar de ratones"."
El trabajo fue apoyado por el Programa Claudia Adams Barr para la Investigación Innovadora del Cáncer, por la Fundación de la Familia Richard y Susan Smith, por la Fundación Charles H. Hood, por una Beca CLIP del Instituto de Investigación del Cáncer, por el Instituto Nacional de Alergias e InfecciosasDonación de enfermedades AI-01845, otorgada por el Instituto Nacional del Cáncer, donación R01CA214608, otorgada por el Fondo conmemorativo para la investigación médica Jane Coffin Childs, por el premio de becario Eugene V. Weissman del Instituto de Investigación del Cáncer, y por una beca T32 5T32CA207021-02 de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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