Un estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto un mecanismo completamente nuevo por el cual las células entran en un estado de latencia a medida que los tejidos privados de oxígeno se vuelven cada vez más ácidos. El estudio, dirigido por Chi Van Dang, director científico del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, tieneimplicaciones potencialmente significativas para la terapia contra el cáncer: grandes franjas de tumores sólidos a menudo se ven privadas de oxígeno, y se cree que las células en estos parches son una fuente importante de resistencia a los medicamentos y recaídas de enfermedades.
Publicado hoy en la revista Celda , el estudio detalla cómo, en respuesta a la acidez, las células apagan un interruptor molecular crítico conocido como mTORC1 que, en condiciones normales, mide la disponibilidad de nutrientes antes de dar a las células la luz verde para crecer y dividirse. Ese evento, Dang y sus colegasmuestran, detiene la producción de proteínas de la célula, interrumpe su actividad metabólica y los relojes circadianos, y los empuja a un estado de reposo. También demuestran que este efecto mediado por el ácido podría ser relativamente fácil de revertir, un hallazgo que podría ayudar a mejorarvariedad de terapias contra el cáncer.
"En los tumores injertados en ratones, vemos actividad mTOR en lugares irregulares donde hay oxígeno", dice Dang, quien también es profesor en el Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en el Instituto Wistar. "Pero si agrega bicarbonato de sodio a la bebidaagua administrada a esos ratones, todo el tumor se ilumina con actividad mTOR. La predicción sería que al volver a despertar estas células, podría hacer que el tumor sea mucho más sensible a la terapia ".
Uno de los coautores del nuevo estudio, Robert Gillies, del Centro de Cáncer H. Lee Moffitt, había informado previamente que el bicarbonato de sodio mejoraba la inmunoterapia contra el cáncer, aunque el mecanismo subyacente del efecto no estaba claro.
El equipo de Dang, incluido el coautor correspondiente Zandra Walton, estudiante de doctorado en medicina en la Facultad de medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, descubrió ese mecanismo a través de una intrincada serie de experimentos realizados en la Universidad de Pensilvania y el laboratorio Ludwig de Dang en el WistarInstituto: se centra en el comportamiento de los lisosomas, un orgánulo celular similar a un saco que digiere las proteínas y al que mTOR se mueve cuando está listo para la acción.
Los investigadores muestran que, en condiciones ácidas, los motores de proteínas impulsan a los lisosomas que transportan mTOR fuera del área alrededor del núcleo, donde normalmente se encuentran. Esto separa a mTOR de una proteína requerida para su activación, RHEB, que continúa suspendida en ese punto.ubicación. Al carecer de una de sus señales de activación clave, mTOR permanece inactivo, suspendiendo la síntesis de proteínas, incluidos los componentes del reloj molecular de la célula, junto con la mayor actividad metabólica.
"Las células no quieren producir proteínas u otras biomoléculas cuando están bajo estrés", dice Dang. "Quieren ralentizar las cosas y solo despertar cuando las cosas vuelven a la normalidad".
Los investigadores muestran que el bicarbonato de sodio puede revertir este efecto. Cuando se administra a ratones en su agua potable, sorprendentemente es suficiente para neutralizar la acidez de los parches hipóxicos en los tumores. Esto envió los lisosomas a la periferia nuclear en las células, donde RHEBestaba esperando, y restableció la actividad de mTOR.
Todo esto es relevante para el cáncer porque los investigadores saben desde hace tiempo que las células quiescentes no pueden ser eliminadas por la quimioterapia. En particular, Dang y su equipo también descubrieron que la activación de las células T, que es esencial para la mayoría de las inmunoterapias, se ve igualmente comprometida en condiciones ácidas.
"Comenzamos con una pregunta sobre la falta de oxígeno y el reloj circadiano, y terminamos descubriendo un nuevo mecanismo por el cual las condiciones ácidas en los tejidos interrumpen muchas cosas, incluido el reloj molecular de la célula", reflexiona Dang.
El hallazgo de que algo tan simple como el bicarbonato de sodio podría ayudar a revertir este efecto y hacer que las células cancerosas en reposo sean susceptibles a las terapias contra el cáncer excita a Dang.
"El concepto es tan fácil", dice. "No es un medicamento de $ 100,000 por año. Literalmente es solo bicarbonato de sodio". Dang y su equipo ahora están analizando cómo la acidez podría afectar la inmunoterapia y explorando aún más la inactividad inducida por el ácidode células cancerosas.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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