Las bajas concentraciones de oxígeno que prevalecen en muchos tumores aumentan su propensión a hacer metástasis a otros tejidos. Investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Munich dirigidos por la profesora Heiko Hermeking ahora han descubierto el mecanismo molecular que une los dos fenómenos.
Muchos tumores en crecimiento activo están mal abastecidos con sangre, lo que limita la concentración de oxígeno disponible dentro del tumor, una condición conocida como hipoxia. La hipoxia tumoral tiene varias consecuencias significativas: la falta relativa de oxígeno explica en parte el hecho de que tales tumores sólidosson comparativamente resistentes a la radiación y la quimioterapia, y también promueve la formación de tumores satélite en otros tejidos. Ahora los investigadores dirigidos por la profesora de la LMU, Heiko Hermeking, han diseccionado los mecanismos responsables de la asociación entre la hipoxia tumoral y la metástasis. Sus resultados revelan cómo la hipoxia conduce ainhibición de la síntesis de una molécula de ARN corta que normalmente suprime la tumorigénesis. Los nuevos hallazgos aparecen en la revista Gastroenterología .
Los cánceres solo pueden desarrollarse si los circuitos bioquímicos que controlan la proliferación y el comportamiento celular están inactivos. Estos mecanismos de protección están mediados por las llamadas proteínas supresoras de tumores, una de las cuales se conoce como p53. El gen que codifica p53 se inactiva enmás de la mitad de todos los tumores. En estudios anteriores, Hermeking había demostrado que p53 induce la transcripción de un ARN corto, denominado microARN-34a miR-34a, que desempeña un papel central en la supresión tumoral ". Observamos que, en pacientes con carcinomas de colon, el gen para miR-34a se inactiva con mucha frecuencia en tumores con metástasis, que a menudo se caracterizan por una deficiencia relativa de oxígeno ", dice Hermeking.
Él y sus colegas ahora han demostrado que, en las células tumorales en las que la función p53 está comprometida, la pérdida completa de la expresión de miR-34a es una consecuencia directa de la hipoxia. En respuesta a los bajos niveles de oxígeno, las células tumorales desencadenan la síntesis defactor inducible por hipoxia 1a HIF1a, una proteína que reprime directamente la transcripción de miR-34a. Además, esta baja regulación del microARN es un requisito previo para la transición epitelial a mesenquimal inducida por hipoxia EMT., HIF1a activa un programa genético que da como resultado la transformación de células no invasivas que crecen de manera regulada en láminas epiteliales en células migratorias invasivas que pueden sembrar nuevos tumores en otros lugares. Los EMT juegan un papel importante en el desarrollo embrionario y la organogénesis, comoasí como en la cicatrización de heridas, pero debe estar estrictamente regulado.
Entre las proteínas involucradas en la orquestación de la EMT se encuentra PPP1R11. El equipo de Hermeking descubrió que se sintetizan niveles especialmente altos de esta proteína en las células que forman el borde de ataque de un tumor invasivo, donde se espera que la concentración de oxígeno sea particularmente baja.En las células normales, por otro lado, la producción de PPP1R11 es reprimida directamente por miR-34a y, por lo tanto, indirectamente por el supresor tumoral p53. Esto asegura que las células se dividan de manera coordinada y evita la formación de metástasis ".la razón por la cual las células tumorales metastásicas se seleccionan para la pérdida del gen p53, que se requiere para la expresión de miR-34a ", explica Hermeking.
Los nuevos hallazgos también tienen implicaciones terapéuticas, ya que sugieren que los tumores de colon en metástasis tal vez podrían tratarse con medicamentos que inhiben las funciones de las proteínas que promueven la EMT. También se esperaría que dichos inhibidores permitan la reactivación de la expresión de miR-34a"De hecho, las moléculas que actúan como sustitutos funcionales del miR-34a ahora se están probando en ensayos clínicos", dice Hermeking. Este miRNA es de particular interés como objetivo farmacológico, porque está involucrado en el control de muchos procesos reguladores.Por ejemplo, la reintroducción de miR-34a en las células tumorales también activa el sistema inmunitario del paciente para atacar el tumor. Los resultados de Hermeking sugieren que los tumores hipóxicos podrían ser especialmente susceptibles a este enfoque.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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