Los tumores rabdoides se encuentran entre los cánceres infantiles más recalcitrantes, y los científicos han buscado durante mucho tiempo formas de comprender qué impulsa su resistencia y los hace impermeables al tratamiento.
Ahora los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, el Hospital de Investigación Infantil St. Jude y otros lugares han descubierto una cadena molecular de eventos que interfiere con un mecanismo clave que regula el comportamiento celular y controla la formación de tumores.
Los tumores rabdoides generalmente comienzan en los riñones, pero también pueden surgir o migrar hacia el cerebro y otros tejidos blandos. Si bien son poco frecuentes, representan menos del 2 por ciento de los cánceres de riñón pediátricos, los tumores rabdoides son altamente letales con untasa de supervivencia de menos del 25 por ciento.
El informe de los hallazgos del equipo multiinstitucional, publicado el 12 de diciembre en Genética de la naturaleza , describe cómo la pérdida de una proteína, SMARCB1, puede interrumpir el trabajo de un mecanismo regulador, alimentando así la proliferación celular maligna no controlada y la supervivencia continua de los tumores rabdoides.
La ausencia de SMARCB1 en las células tumorales rabdoides se conoce desde hace algún tiempo, por lo que los científicos sospecharon que desempeñaba un papel en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, la forma en que lo hizo siguió siendo un misterio.
Los nuevos hallazgos proporcionan la pieza que falta en ese rompecabezas y revelan cómo la ausencia de SMARCB1 desbloquea una cadena de eventos que culmina en la pérdida de identidad celular y aberraciones profundas en el comportamiento celular.
SMARCB1 es un componente clave de un complejo proteico conocido como SWI / SNF, que actúa en gran medida como un supresor tumoral. SWI / SNF funciona alterando el empaquetado del material genético dentro del núcleo de una célula. Estas alteraciones son importantes porque hacen que el ADN sea accesiblea proteínas que activan la expresión génica, una forma fundamental de regular el comportamiento celular y determinar la identidad celular.
"Nuestros resultados arrojan luz sobre el antiguo misterio del comportamiento del tumor rabdoide", dijo el coautor principal del estudio, Peter Park, profesor asociado de Informática biomédica en el HMS. "Revelan cómo SMARCB1 se convierte en el personaje central que desata las travesuras enuna trama retorcida de cambios epigenéticos que alteran la identidad celular y estimulan la formación de cáncer ".
Los hallazgos, dijo el equipo de investigación, identifican posibles objetivos de tratamiento y proporcionan un marco conceptual para diseñar terapias.
Además, dijo el equipo, los resultados pueden tener relevancia para otras formas de cáncer.
"Las mutaciones en el complejo SWI / SNF ocurren en una amplia gama de cánceres humanos, por lo que nuestros hallazgos pueden proporcionar información más allá de los tumores rabdoides", dijo Charles Roberts, coautor principal y director del Centro Integral de Cáncer en St. Jude.
El curioso caso del tumor libre de mutación
Durante la última década, los avances en la secuenciación del genoma del cáncer han revelado que las células cancerosas tienen tasas muy altas de mutaciones genéticas. Esta mutabilidad convierte a los tumores en cambiaformas capaces de evadir las terapias farmacológicas. Pero, curiosamente, los tumores rabdoides se encuentran entre los más genéticamente establesy menos mutable de cánceres, albergando solo unas pocas mutaciones genéticas, en comparación con los cientos o miles de mutaciones en otros cánceres. Entonces, ¿qué hace exactamente que estos tumores inmutables sean tan perniciosos, se preguntaron los investigadores?
Según los hallazgos del estudio, la respuesta parece estar, literalmente, fuera del ADN de la célula tumoral y en su epigenoma, la capa separada de proteínas y modificadores químicos que se encuentra encima del ADN y puede alterar profundamente su comportamiento.
kit de supervivencia del cáncer
Las ideas iluminan un mecanismo crítico de supervivencia que permite que los tumores rabdoides escapen de los controles y controles del cuerpo.
En una serie de experimentos con tejido tumoral rabdoideo derivado del paciente, los investigadores mostraron que la ausencia de SMARCB1 interfiere con la función de SWI / SNF. Los investigadores observaron que la falta de SMARCB1 redujo drásticamente los niveles de varias otras proteínas que componen el SWI /Complejo SNF, debilitando severamente su capacidad reguladora.
Específicamente, la eliminación de SMARCB1 interfirió con la capacidad del SWI / SNF de unirse a los interruptores genéticos llamados potenciadores, fragmentos de ADN que actúan como reguladores del genoma para determinar qué genes se activan y cuáles permanecen inactivos.
Se activan entre 10,000 y 20,000 potenciadores en cualquier célula en un momento dado. Debido a que todas las células en un organismo comparten el mismo ADN, la actividad de estos interruptores genéticos es crítica para determinar qué genes en una célula se activan para producir quéproteínas. En otras palabras, los potenciadores desempeñan un papel vital en la determinación de la identidad y el comportamiento de una célula determinada.
La pérdida de SMARCB1, mostraron los experimentos, condujo a la desactivación de muchos de los potenciadores regulares que modulan la expresión génica y el comportamiento celular, al mismo tiempo que mantiene activado otro conjunto de potenciadores. Los investigadores piensan que son precisamente esos "en"potenciadores que pueden ser críticos para el crecimiento y la supervivencia del tumor.
"Si algo sale mal al decidir qué potenciadores deberían utilizarse, la célula pierde su identidad", dijo el co-investigador Burak Han Alver, investigador asociado en informática biomédica en HMS que se enfoca en la regulación y transcripción epigenética ". Cuando eso sucede, en la mayoría de los casos, las células se darán cuenta de que hay un problema y desencadenarán la muerte personal. Pero, en casos excepcionales, los errores en el panorama de los potenciadores pueden provocar cáncer."
Los investigadores dijeron que encontrar una manera de apagar los potenciadores activos restantes podría ser una grieta en la armadura de los tumores rabdoides y proporcionar un objetivo para el tratamiento.
En un paso final de prueba de concepto, los científicos restauraron SMARCB1 dentro de las líneas celulares derivadas de tumores de pacientes. Las líneas celulares tumorales dejaron de crecer, un hallazgo que subraya el papel de la proteína en frenar la formación de tumores, dijo el equipo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :