Científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP descubrieron un poderoso mecanismo de tres vías mediante el cual una mutación impulsa el crecimiento de los cánceres cerebrales infantiles.el descubrimiento conducirá a mejores métodos para diagnosticar y tratar estos cánceres, que no siempre se pueden curar con cirugía.
"El tratamiento de pacientes pediátricos con cáncer cerebral con la quimioterapia incorrecta puede causar daños duraderos, y este hallazgo debería permitirnos evitar eso en muchos casos a través de un diagnóstico más preciso", dijo el co-líder del estudio Adam C. Resnick, PhD, asistenteprofesor de neurocirugía en Penn Medicine. Él espera que el hallazgo también conduzca a descubrimientos de mecanismos similares de conducción tumoral en otras formas de cáncer en niños y adultos.
El estudio, publicado en línea en Genética de la naturaleza esta semana, surgió de un esfuerzo de colaboración multicéntrico dirigido por Penn, CHOP y el Dana Farber Cancer Institute. El objetivo general de la colaboración ha sido obtener una comprensión más detallada de las anormalidades genómicas subyacentes al cerebro infantil más comúncánceres, conocidos como gliomas pediátricos de bajo grado.
Los investigadores ya saben que ciertos subtipos de estos gliomas se deben principalmente a mutaciones o duplicaciones de genes en la vía de la proteína quinasa asociada al mitógeno MAPK relacionada con el crecimiento. Los fármacos que bloquean la señalización de MAPK están comenzando a investigarse en clínicaensayos con pacientes pediátricos. Sin embargo, en este estudio, Resnick y sus colegas trataron de caracterizar anormalidades en los subtipos de gliomas pediátricos que no son conducidos por mutaciones en la vía MAPK.
Con docenas de laboratorios colaborando en el estudio, el equipo pudo reunir el mayor conjunto de datos genómicos de estos tumores raros, que comprende 249 casos. Descubrieron que, además de las alteraciones relacionadas con MAPK, las anormalidades genéticas más comunes eran aquellas que involucraban ungen que impulsa el crecimiento, MYB, que normalmente está activo solo durante la fase fetal de la vida.
Las alteraciones de MYB fueron especialmente frecuentes en un subtipo de glioma pediátrico particularmente raro, el glioma angiocéntrico. De hecho, todas las 19 muestras de glioma angiocéntrico tenían alteraciones detectables de MYB, y había evidencia de que la mayoría de estas alteraciones involucraban una anormalidad específica: una deleciónde ADN cromosómico que dejó un extremo de MYB fusionado a un gen normalmente separado, QKI.
Investigando más, el equipo descubrió que las fusiones del gen MYB-QKI parecían estar impulsando estos tumores cerebrales de tres maneras diferentes.
Primero, aunque MYB normalmente no se expresa en el cerebro humano desarrollado, la disposición génica en los gliomas angiocéntricos conduce a la expresión anormal y la actividad transcripcional de MYB a través de la fusión del gen MYB-QKI, y de hecho el MYB-QKI fusionado funciona como unoncogén para impulsar la formación de tumores.
Segundo, la fusión elimina suficiente QKI para interrumpir su función principal, que parece ser la supresión tumoral, por lo tanto, QKI no ejerce su efecto de frenado habitual cuando la tasa de división celular se vuelve aberrante.
El tercer mecanismo más nuevo e interesante resultó involucrar una combinación de elementos de los dos genes ". Descubrimos que el evento de fusión acerca los elementos potenciadores relacionados con QKI lo suficientemente cerca de la región promotora de MYB para activarlo, lo que impulsa MYB-Expresión de QKI ", dijo Payal Jain, un estudiante de doctorado en el programa de Biología Celular y Molecular en Penn y que trabaja en el laboratorio de Resnick. Además, MYB-QKI puede impulsar su propia expresión, impulsando un ciclo de retroalimentación positiva en estos tumores.
Tomando todo esto juntos, una célula que intenta protegerse del crecimiento excesivo al marcar la actividad habitual de desaceleración del crecimiento de QKI aumentaría la expresión del MYB-QKI fusionado con su actividad promotora del crecimiento general. Los experimentos en ratones confirmaron queLa fusión MYB-QKI en células de prueba inyectadas es suficiente para crear tumores.
A corto plazo, los hallazgos deberían permitir a los médicos identificar los gliomas pediátricos que contienen estas mutaciones, evitando así la terapia dirigida a algunos niños con MAPK que puede no funcionar. El descubrimiento también sugiere estrategias para futuras nuevas terapias, por ejemplo, bloquear eldesregulación epigenética que ayuda a impulsar la actividad MYB-QKI.
Tales terapias pueden terminar siendo aplicables a una gama mucho más amplia de cánceres ". Las fusiones de genes son comunes en los cánceres, y creemos que es probable que algunas funcionen a través de mecanismos combinatorios como los que hemos descubierto en este estudio,"Dijo Resnick.
Jain, Resnick y sus colegas harán un seguimiento con investigaciones de otras fusiones y anormalidades genéticas encontradas en los gliomas pediátricos con la esperanza de que se puedan desarrollar tratamientos específicos para todos los subtipos de estos cánceres.
"Los tumores cerebrales pediátricos son raros, por lo que es solo a través de grandes colaboraciones como esta que podemos reunir suficientes muestras y datos para hacer estudios tan significativos", dijo Resnick. Colaborando con Resnick en el proyecto fue Phillip Storm, MD, unprofesor asociado de Neurocirugía y jefe de la división de Neurocirugía en CHOP. Juntos, codirigen el Centro para el descubrimiento impulsado por datos en biomedicina en CHOP.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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