Un hurón genéticamente modificado podría ayudar a revelar cómo los humanos obtuvieron sus grandes cerebros.
Al inactivar un gen relacionado con un tamaño cerebral anormalmente pequeño en humanos, los investigadores crearon el primer hurón con una mutación neurológica. Aunque el impulso original del trabajo fue estudiar la enfermedad y el desarrollo del cerebro humano, dice el Instituto Médico Howard Hughes HHMIInvestigador Christopher Walsh, los resultados también arrojan luz sobre cómo se expandió el cerebro humano durante el curso de la evolución.
"Estoy entrenado como neurólogo y estudio a niños con enfermedades cerebrales del desarrollo", dice Walsh, del Hospital de Niños de Boston. "Nunca pensé que estaría mirando la historia evolutiva de la humanidad".
Él y sus colegas, junto con el laboratorio de Byoung-Il Bae en la Universidad de Yale, informan el trabajo el 11 de abril de 2018, en la revista Naturaleza .
Por lo general, la capa externa del cerebro humano, llamada corteza cerebral, es grande y está muy plegada. Pero las cosas pueden salir mal cuando se está construyendo el cerebro embrionario, lo que resulta en una corteza mucho más pequeña. Esto ocurre en la microcefalia, una afeccióndonde los bebés tienen cabezas y cerebros significativamente más pequeños de lo normal, la microcefalia puede tener una raíz genética y también se ha relacionado con brotes recientes del virus del Zika.
Los investigadores han identificado genes que juegan un papel en la afección, algunos de los cuales son esenciales para el crecimiento de la corteza cerebral durante el desarrollo embrionario. Mutaciones en un gen llamado ASPM por ejemplo, reduce el tamaño de un cerebro humano hasta en un 50 por ciento, por lo que es aproximadamente del mismo tamaño que el cerebro de un chimpancé.
Los científicos han estudiado la microcefalia en ratones para comprender mejor la condición en humanos, pero aprender sobre los trastornos humanos de los ratones puede ser complicado. Un cerebro de ratón es mil veces más pequeño que un cerebro humano y carece de varios tipos de células cerebrales que son abundantesen humanos Inactivando Aspm en ratones encoge sus cerebros solo en un 10 por ciento. Es un defecto tan sutil que estos animales llamaron Aspm los ratones knockout proporcionan una visión limitada del desarrollo cortical humano, dice Walsh, quien dirige el Centro Allen Discovery en el Boston Children's Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard.
Esto llevó al equipo de Bae y Walsh a inactivar genéticamente, o "noquear" Aspm en un mamífero con una corteza más grande y enrevesada, más parecida a la de los humanos. Los hurones se ajustan a esa factura porque son un mamífero de cerebro grande que se reproduce rápida y fácilmente, dice Walsh. "A primera vista, los hurones pueden pareceruna elección divertida, pero han sido un modelo importante para el desarrollo del cerebro durante treinta años ".
Aún así, los científicos no han investigado mucho sobre la genética del hurón. Toda la idea de un Aspm el hurón noqueado se consideraba nuevo, y un poco arriesgado. En 2013 Walsh lanzó su proyecto al HHMI y obtuvo el impulso presupuestario que necesitaba para que esto suceda. El de su equipo Aspm el hurón knockout es solo el segundo hurón knockout jamás creado. Uno de los coautores del estudio, John Engelhardt, de la Universidad de Iowa, realizó el primer estudio hace casi 10 años para estudiar la fibrosis quística.
Walsh, Bae y sus colegas descubrieron que sus hurones modelan la microcefalia humana con mucha más precisión que los ratones. Los hurones mostraban cerebros severamente encogidos, con hasta un 40 por ciento de reducción de peso cerebral. Y, como en los humanos con esta afección, el grosor corticaly la organización celular se preservaron.
Además, los hurones revelan un posible mecanismo de cómo los cerebros humanos han crecido a lo largo del tiempo evolutivo. En los últimos siete millones de años, el tamaño del cerebro humano se ha triplicado. La mayor parte de esta expansión se ha producido dentro de la corteza cerebral.
De hecho, en los hurones mutantes, los investigadores rastrearon los déficits de la corteza cerebral hasta un tipo de célula madre llamada células gliales radiales externas ORG. Los ORG son creados por células madre capaces de producir todo tipo de células diferentes en la corteza. El equipo de Walshencontrado que Aspm regula el momento de la transición entre estas células madre y ORG. Esto afecta la proporción de ORG a otros tipos de células. Por lo tanto, ajustes Aspm Walsh dice que puede aumentar o disminuir la cantidad de células nerviosas en el cerebro, sin tener que cambiar muchos genes a la vez.
Esa es una pista de que el gen podría haber jugado un papel en la evolución del cerebro humano. "La naturaleza tuvo que resolver el problema de cambiar el tamaño del cerebro humano sin tener que volver a diseñar todo", dice Bae.
Aspm codifica una proteína que forma parte de un complejo celular llamado centríolo. Walsh y sus colegas descubrieron que eliminar este gen perturba la organización y función del centríolo, lo que sugiere un mecanismo bioquímico subyacente para los déficits cerebrales observados en los hurones.
en humanos, algunos genes asociados con las proteínas centríolo, incluido ASPM , han sufrido cambios evolutivos recientes. Estos genes podrían incluso ser importantes para distinguir a los humanos de los neandertales y nuestros parientes vivos más cercanos, los chimpancés, dice Walsh.
En general, dice, el estudio demuestra las ventajas de usar hurones para estudiar algunos trastornos neurológicos humanos. También apunta a nuevos mecanismos que funcionan en el desarrollo del cerebro de individuos y especies como los humanos a lo largo del tiempo evolutivo.
"Tiene sentido en retrospectiva", dice Walsh. "Los genes que unieron nuestros cerebros durante el desarrollo deben haber sido los genes que la evolución ajustó para hacer que nuestros cerebros sean más grandes".
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Materiales proporcionados por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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