Una imagen detallada de un fármaco experimental que estimula el cerebro podría algún día ayudar a los investigadores a adaptarlo para su uso en ensayos clínicos en humanos.
Los investigadores han demostrado que el fármaco, apodado ISRIB, elimina por completo los déficits de aprendizaje y memoria en ratones con conmociones cerebrales. Ahora los científicos tienen una visión más clara de cómo funciona ISRIB, uniendo partes de una proteína involucrada en el estrés celular.
El investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI, Peter Walter, y sus colegas describen la acción con una nueva estructura de proteína a escala atómica informada el 29 de marzo de 2018 en la revista ciencia .
El seguimiento de cómo ISRIB interactúa con su proteína objetivo podría ayudar a los investigadores a modificar el fármaco para tratar la lesión cerebral traumática y la neurodegeneración en humanos, dice Walter, bioquímico de la Universidad de California en San Francisco. "Creo que ISRIB podría ser una terapia paramuchos trastornos cognitivos diferentes ", dice.
Las células de nuestro cuerpo responden a factores estresantes como infecciones virales, inanición y lesiones de la misma manera: al restringir la producción de nuevas proteínas. Esta "respuesta al estrés celular" ayuda a mantener vivas las células al ganar tiempo para recuperarse.
"Pero en muchos casos, esta respuesta puede ser desadaptativa", dice Walter. La lesión cerebral traumática activa de manera persistente la respuesta al estrés celular, y la disminución resultante en la producción de proteínas puede ralentizar los procesos cognitivos críticos. Aprender y almacenar recuerdos, por ejemplo, requiere que las células del cerebro produzcan proteínas que ayuden a crear conexiones duraderas en el cerebro.
En 2013, después de seleccionar más de 100.000 moléculas en busca de fármacos que alteren la respuesta al estrés, Walter y sus colegas identificaron 28 candidatos potenciales, incluido ISRIB. ISRIB, abreviatura de inhibidor integrado de la respuesta al estrés, mantiene una línea de producción de proteínas clave funcionando en células estresadas.Pero ISRIB no se disolvió bien en soluciones acuosas, por lo que los investigadores no pensaron que fuera un fármaco viable, al principio. Una mirada más cercana reveló que ISRIB era 1.000 veces más potente que muchas de las otras opciones moleculares.Entonces, incluso la pequeña cantidad de ISRIB que puede ingresar a las células fue suficiente para provocar una respuesta.
Las células estresadas a las que se les administró el fármaco comenzaron a sintetizar proteínas de nuevo y, sorprendentemente, ISRIB mejoró el aprendizaje y la memoria en ratones. El año pasado, los investigadores descubrieron que ISRIB también restauró la memoria a largo plazo en ratones con conmociones cerebrales.
El equipo sabía por experimentos anteriores que ISRIB previene la respuesta al estrés celular estabilizando una proteína llamada eIF2B, que generalmente ayuda a activar la producción de proteínas.
En las células estresadas, eIF2B no puede activar otro complejo proteico que inicia la síntesis de proteínas. Pero cuando las células estresadas reciben ISRIB, eIF2B permanece activo y las células continúan produciendo proteínas. Para comprender mejor cómo ISRIB activa y estabiliza eIF2B, Walter y sucolegas querían ver exactamente cómo interactuaban la molécula y la proteína.
Junto con Adam Frost, un biólogo estructural y académico del HHMI en UCSF, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica para obtener una estructura detallada de ISRIB unido a ocho componentes eIF2B. "Podemos ver con una resolución casi atómica dónde se une el fármaco ala proteína ", dice Walter." Es realmente sorprendente ver una pequeña molécula bajo un microscopio ".
Los investigadores vieron que el ISRIB con forma de hélice se encuentra en el interior de eIF2B y actúa como un elemento básico molecular para unir dos subcomplejos idénticos ". La idea actual es que ISRIB que mantiene unido el complejo eIF2B puede ser suficiente para estabilizar la proteína y aumentar suactividad ", dice Walter.
UCSF otorgó la licencia ISRIB a Calico, una empresa fundada por Alphabet, la empresa matriz de Google, para investigar el envejecimiento. Saber cómo ISRIB y su objetivo proteico encajan entre sí podría ayudar a los investigadores a adaptar la molécula específicamente para ensayos clínicos en humanos para la neurodegeneración y la lesión cerebral traumática.Hasta ahora, ISRIB no parece ser tóxico, tal vez porque solo funciona en células estresadas y no en células que funcionan normalmente, dice Walter.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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