Las células dentro de un ojo de ratón lesionado pueden convertirse en neuronas en regeneración y esas nuevas neuronas parecen integrarse en los circuitos del ojo, según una nueva investigación. Los hallazgos potencialmente abren la puerta a nuevos tratamientos para el trauma ocular y la enfermedad de la retina. El estudio pareceen la edición del 26 de julio de Naturaleza y fue financiado en parte por el National Eye Institute NEI, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
"Los hallazgos son significativos porque sugieren la viabilidad de un enfoque novedoso para fomentar la regeneración en la retina de mamíferos, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo que muere en muchas enfermedades cegadoras", dijo Tom Greenwell, Ph.D., director del programa en NEI. "Es importante destacar que la investigación también demuestra que las células recién generadas en la retina del ratón no solo se ven y se comportan como neuronas, sino que también se conectan correctamente a los circuitos neuronales existentes en la parte posterior del ojo".
El investigador principal del estudio, Tom Reh, Ph.D., y su equipo de la UW Medicine en Seattle, buscaron en el pez cebra pistas sobre cómo fomentar la regeneración en el ojo del ratón. Cuando un pez cebra daña su ojo, las células dentroel ojo se regenera naturalmente, permitiendo que los peces mantengan la visión. Los mamíferos carecen de esta capacidad regenerativa.
Al estudiar el pez cebra, el equipo de investigación se centró en la glía de Müller, un tipo de célula de la retina que apoya la salud y el funcionamiento de las neuronas vecinas, y que también exhibe una capacidad regenerativa innata. A veces se las denomina células madre del ojo del pez cebra,Müller glia son las células a partir de las cuales se regeneran todos los demás tipos de células de la retina en los peces.
Investigaciones anteriores del laboratorio de Reh mostraron que en ratones recién nacidos, la glía de Müller puede ser dirigida a convertirse en neuronas retinianas activando un factor de transcripción llamado Ascl1, que a su vez activa un conjunto de genes involucrados en la regeneración. Para cuando los ratones lleguen a la edad adulta,sin embargo, las regiones del código genético que son objetivo de Ascl1 y que son necesarias para la regeneración se vuelven inaccesibles. En otras palabras, en ratones adultos, las regiones del código genético que son críticas para la regeneración están cerradas para los negocios.
Nikolas Jorstad y Matt Wilken, estudiantes graduados en el laboratorio de Reh, examinaron una biblioteca de pequeñas moléculas para encontrar una que pudiera reabrir el acceso al código genético en el ratón adulto.
"Descubrimos que el agente anticancerígeno comúnmente usado tricostatina A TSA hizo que las regiones críticas de ADN fueran accesibles nuevamente. Ascl1 podría unirse a esas regiones, lo que estimuló la regeneración de neuronas en ratones adultos", dijo Jorstad.
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón adulto diseñado genéticamente para expresar Ascl1 en la glía de Müller en respuesta al tamoxifeno, un medicamento contra el cáncer de mama de uso común. En este ratón diseñado, el gen de la proteína verde fluorescente GFP se inserta junto a Ascl1, de modo quetodas las células que expresan Ascl1 están marcadas con verde fluorescente. El tamoxifeno activa Ascl1 y GFP rastrea las células donde se expresa Ascl1.
Los investigadores lesionaron las retinas de los ratones con una toxina que causa la muerte celular en las células ganglionares de la retina y las interneuronas, otro tipo de célula de la retina cuyo trabajo es transmitir señales de los fotorreceptores al cerebro. Luego inyectaron a los ratones TSA y tamoxifeno.Durante las siguientes semanas, se observó la forma y el comportamiento de las células fluorescentes marcadas en verde para ver si había evidencia de regeneración.
Las proteínas expresadas por las células observadas fueron similares a las de las interneuronas. Los análisis de la estructura del genoma evidenciaron aún más que las células que alguna vez fueron Müller glia habían sido reprogramadas genéticamente y ahora mostraban características de las interneuronas.
Luego, en equipo con los electrofisiólogos William Grimes, Ph.D. y Fred Rieke, Ph.D. de UW Medicine Grimes se mudó a la Universidad de Maryland, College Park, analizaron la actividad electrofisiológica de las células enla presencia de luz, aprovechando el hecho de que la glía de Müller responde a la luz en un patrón distinto y medible. Aproximadamente dos semanas después de la lesión, las células respondieron a la luz como si fueran interneuronas.
"Estamos mostrando por primera vez que la glía de Müller en el ratón adulto puede dar lugar a nuevas neuronas después de la lesión, y estas neuronas tienen el patrón de expresión génica, la morfología, la electrofisiología y el programa epigenético para parecerse a las interneuronasen lugar de glia ", dijo Reh.
Las células estudiadas habían formado sinapsis funcionales, conexiones de una neurona a otra, y respondían a la luz de una manera típica de un tipo de interneurona. Las células también se habían integrado con las células de la retina que transmiten señales al cerebro.
"Estos hallazgos sugieren que las células regeneradas estaban formando sinapsis e integrándose en ambos lados del circuito, presinápticamente y postsinápticamente", dijo Reh.
Reh prevé que este enfoque podría ser útil para el tratamiento de lesiones oculares agudas y oclusión de la arteria central de la retina, un derrame cerebral en el ojo. El siguiente paso es aumentar los números de glía de Müller.
"Las lesiones retinianas y las enfermedades cegadoras de la retina tienden a causar una pérdida masiva de neuronas. Necesitamos una forma de estimular la regeneración de la glía de Müller, además de estrategias para lograr que se diferencien en otros tipos de neuronas", explicó Reh.
También se necesitan estrategias para regenerar fotorreceptores y células ganglionares, aún otros tipos de células retinianas que se pierden en enfermedades oculares degenerativas como el glaucoma y la degeneración macular. El laboratorio de Reh está investigando otros tipos de estrategias regenerativas para abordar todos los tipos de células retinianas.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional del Ojo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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