Los científicos han encontrado porciones distintivas de material genético, conocidas como lncRNAs, que ayudan al desarrollo de los espermatozoides. Los ratones machos que carecen de un lncRNA en particular tienen un recuento bajo de espermatozoides, lo que sugiere que los lncRNA podrían representar nuevos objetivos de medicamentos para la infertilidad.
"La infertilidad afecta del 10 al 15 por ciento de las parejas en los Estados Unidos, con la gran mayoría de los casos debido a causas desconocidas. Aproximadamente el 40 por ciento de estos casos se deben a la infertilidad masculina", dijo el autor principal Khalil. Khalil y sus colegas han sidotrabajando para comprender los mecanismos genéticos detrás de la infertilidad masculina.
Su trabajo se centra en largas cadenas de material genético con funciones evasivas. Las cadenas, llamadas "ARN largos no codificantes" o "ARNnc" no parecen codificar proteínas, pero han estado implicadas en todo, desde el cáncer hasta la función cerebral.Muchos se encuentran en los testículos, lo que sugiere que también podrían desempeñar un papel en la fertilidad.
Dijo Khalil, "los LncRNA solo se descubrieron hace varios años y, por lo tanto, brindan una gran oportunidad para explorar nuevos objetivos terapéuticos para una variedad de afecciones".
Cómo se realizó el estudio: un equipo de siete investigadores, dirigido por Khalil, recolectó y midió los niveles de lncRNA durante el proceso de diferenciación celular que conduce a la producción de esperma. Descubrieron que los lncRNA específicos están asociados con cada etapa del desarrollo de los espermatozoides.los investigadores también identificaron lncRNAs y mRNAs que son específicos de los testículos, es decir, que no se encuentran en otros tejidos humanos o de ratón. La instalación central de Genómica de la Escuela de Medicina Case Western Reserve realizó la secuenciación de ARN.
Los autores también colaboraron con la instalación central Transgen and Targeting de Case Western Reserve para crear ratones machos genéticamente modificados que carecen de un lncRNA particular. Utilizaron estos ratones para evaluar cómo la pérdida de este lncRNA afecta la fertilidad general del ratón. Los ratones proporcionan un modelopara estudiar el desarrollo del esperma humano ya que el proceso está altamente conservado entre las dos especies.
El equipo encontró "cambios masivos" en los lncRNA producidos en células que eventualmente dan lugar a esperma de ratón. Cada etapa del desarrollo de los espermatozoides se asoció con diferentes lncRNA. Dijo Khalil, "Esto indica que los lncRNA son críticos para orquestar este complejo proceso biológico."Muchos de los lncRNA se encontraron estrictamente en testículos de ratones, lo que los implica aún más en la reproducción y la fertilidad".
Curiosamente, el estudio encontró que un subconjunto de lncRNAs puede escapar de los procesos de silenciamiento génico que ayudan a desactivar genes innecesarios en los cromosomas sexuales X e Y durante el desarrollo de los espermatozoides. Los cromosomas sexuales X e Y determinan si un espermatozoide producirá un varón o noembrión femenino. La función de los lncRNA que escapan al silenciamiento aún no se ha determinado, dicen los autores, pero podría incluir mecanismos previamente desconocidos de regulación génica.
Un lncRNA, que los investigadores encontraron en cantidades muy altas en testículos de ratón, también parece ayudar a controlar el recuento de espermatozoides. Los ratones sin este lncRNA eran fértiles y criaban camadas normales, pero tenían una reducción de aproximadamente el 20% en el recuento de espermatozoides, en comparacióna hermanos sanos. Los hallazgos sugieren que este ARNnc podría servir como un biomarcador potencial o un objetivo terapéutico para los medicamentos para la infertilidad masculina. Los investigadores están planeando un estudio adicional de este y otros ARNnc.
"Hemos identificado varios otros lncRNA que también pueden desempeñar un papel en la reproducción. Estudiaremos los roles funcionales de estos lncRNA en modelos de ratón en los que se elimina cada lncRNA", dijo Khalil. "Los estudios en muestras obtenidas de hombres infértiles puedentambién nos ayudan a identificar los lncRNA humanos involucrados en la infertilidad humana "
"Hemos demostrado por primera vez que los nuevos tipos de genes, los lncRNA, son importantes para la fertilidad masculina", dijo Khalil. "Este es un paso más cerca de descubrir nuevas causas genéticas de infertilidad".
Dijo Khalil en referencia a los estudios en ratones, "Nuestros hallazgos demuestran que la desregulación de lncRNA de mamíferos específicos es un mecanismo novedoso de recuento bajo de espermatozoides y potencialmente infertilidad".
"Estudios recientes han demostrado que el genoma humano codifica al menos 20,000 genes funcionales de lncRNA. Estos genes producen moléculas de ARN que ejercen efectos reguladores en muchos procesos biológicos críticos. En algunos casos, si uno o más de estos lncRNA no funcionan correctamente,contribuyen a enfermedades y trastornos humanos ", explicó Khalil.
"Nuestra esperanza es que los lncRNAs puedan usarse en futuros enfoques terapéuticos basados en ARN", dijo Khalil.
Limitaciones: los investigadores estudiaron el desarrollo de células de esperma de ratón, y solo algunos de estos resultados se traducirán en el desarrollo de esperma humano. Los ratones tienen diferentes lncRNA codificados en su genoma que los humanos, y por lo tanto, los estudios en muestras humanas son el siguiente paso lógico.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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