Cada gen en casi todas las células del cuerpo está presente en dos variantes, los llamados alelos: uno deriva de la madre y el otro del padre. En la mayoría de los casos, ambos alelos están activos y son transcritos por las célulasen un mensaje de ARN. Sin embargo, para unos pocos genes, solo se expresa un alelo, mientras que el otro se silencia. La decisión de si se apaga la versión materna o paterna se produce al principio del desarrollo embrionario, una de las razones por las que durante mucho tiempose pensó que el patrón de alelos activos es casi homogéneo en los diversos tejidos del organismo.
El nuevo estudio DOI: 10.7554 / eLife.25125, donde el estudiante de doctorado del CeMM Daniel Andergassen es el primer autor ahora un posdoctorado en la Universidad de Harvard, revela una imagen diferente. Al realizar el primer análisis integral de todos los alelos activos en 23diferentes tejidos y etapas de desarrollo de los ratones, el equipo de científicos reveló que cada tejido mostraba una distribución específica de alelos activos.
Para sus experimentos, los investigadores crearon híbridos de dos cepas de ratón genéticamente distintas con un genoma completamente secuenciado, lo que permite que las variantes genéticas se asignen claramente al alelo materno o paterno. Para facilitar el análisis, el equipo desarrolló un programa fácil de usar llamadoAllelome.PRO, que se puede aplicar fácilmente a conjuntos de datos similares en ratones y otras especies, una herramienta valiosa para que la comunidad investigue la regulación de la actividad de los alelos. Al utilizar esta herramienta para analizar sus datos, los científicos pudieron catalogar los alelos activos en unconjunto de tejidos de ratón, o el "aleloma" del ratón, y obtenga una idea de cómo se regula esta actividad genética diferencial.
Los científicos encontraron que las diferencias genéticas y epigenéticas entre el alelo materno y paterno contribuían a los patrones de actividad específicos del tejido observados. "Nuestros resultados indican que una gran parte de esos patrones son inducidos por los llamados 'potenciadores'", co-explica la autora principal Quanah Hudson, ahora en IMBA Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria: "Los potenciadores son regiones de ADN que a menudo se encuentran a bastante distancia del alelo observado, pero que sin embargo tienen una influencia directa en su actividad. "
"Este estudio revela por primera vez una imagen completa de todos los alelos activos en diferentes tejidos; hemos descubierto el primer aleloma completo" Florian Pauler, ahora en ISTA Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria y coautor principal,agrega. "Esto no solo es valioso para comprender las funciones biológicas básicas, sino que también ayudará a investigar enfermedades que involucran reguladores genéticos defectuosos".
Algunos de los genes que contribuyeron a los patrones de actividad específicos del tejido se ubicaron en el cromosoma X y escaparon a la llamada "inactivación del cromosoma X", donde uno de los dos cromosomas X en las mujeres se apaga. Anteriormente se informóque alrededor del 3% de los genes cromosómicos X en ratones y el 15% en humanos escapan a la inactivación. Sin embargo, este estudio reveló que los ratones son más similares a los humanos de lo que se pensaba anteriormente, con un promedio de alrededor del 10% de genes activos que escapan de la inactivación X porAl examinar una amplia gama de órganos, los investigadores demostraron que el número de escapes varía drásticamente entre los tejidos. Lo más sorprendente es que el músculo mostró una tasa sorprendentemente alta de escapes, con más del 50% de los genes activos escapándose de la activación del cromosoma X, un resultado que puedeser relevante para algunas enfermedades del músculo.
Por último, el aleloma ofrece una imagen casi completa de la "impronta genómica", el proceso que conduce al silenciamiento epigenético del alelo materno o paterno que se inicia con una marca epigenética colocada en el óvulo o en el esperma. Anteriormente, erainformó que aproximadamente 100 genes pueden estar sujetos a silenciamiento impreso, pero en muchos casos, la especificidad del tejido no se conocía. Este estudio condujo al descubrimiento de 18 nuevos genes impresos, validó algunos genes conocidos y resolvió el estado en disputa de algunos otros paraproporcionan una lista estándar de oro de 93 genes impresos en ratón. Los científicos encontraron que esos nuevos genes estaban ubicados cerca de otros genes impresos, lo que indica que estaban regulados conjuntamente. Curiosamente, este estudio demostró que Igfr2, el primer gen impreso descubierto porDenise Barlow en 1991, está rodeada por un gran grupo de genes impresos que se extienden más del 10% del cromosoma, lo que lo convierte en el dominio co-regulado más grande del genoma fuera de tEl cromosoma X.Oportunamente, después de que su laboratorio encontró el primer gen impreso y descubrió el primer ARN no codificante impreso que se demostró que controla el silenciamiento impreso.Giulio Superti-Furga felicita a Denise Barlow, quien recientemente se jubiló por sus grandes logros científicos y por revelar la imagen completa de los genes impresos en el ratón.
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Materiales proporcionado por Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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