Los 200 tipos diferentes de células en el cuerpo comienzan con el mismo genoma de ADN. Para diferenciarse en familias de células óseas, células musculares, células sanguíneas, neuronas y el resto, se deben activar o desactivar diferentes programas de genes.
Revelar las formas intrincadas en que se hace esto es uno de los grandes objetivos de la investigación biomédica, especialmente porque la desregulación de los programas genéticos subyace a enfermedades como el cáncer y las causadas por la inflamación destructiva.
Si bien se conocen algunas influencias generales del metabolismo celular en el control de genes, como el hecho de que el metabolismo de la glutamina por las células madre embrionarias influye en la diferenciación y provoca algunos cambios epigenéticos en el ADN, así como en las proteínas que compactan o desentrañan el ADN genómico- Una brecha importante en el conocimiento actual es cómo estos eventos epigenéticos tan amplios se traducen con precisión en programas de genes de diferenciación específicos.
Un equipo de investigación, dirigido por el primer autor y estudiante graduada de la Universidad de Alabama en Birmingham Danielle Chisolm y la autora correspondiente Amy Weinmann, Ph.D., profesora de microbiología de la UAB, ahora informa un mecanismo que vincula la absorción de glutamina en la célula con el controlde programas genéticos seleccionados. Este hallazgo muestra que el metabolismo, que generalmente se considera en términos de producción de energía o construcción de los bloques de construcción de la célula, también puede actuar a través de este mecanismo para ayudar a dar forma al destino de una célula en la diferenciación.
en un informe publicado en inmunidad , una revista de Cell Press, muestran que un metabolito intracelular de glutamina, alfa-cetoglutarato, desempeña un papel en la regulación de los programas de diferenciación celular al cambiar los patrones de unión al ADN del factor de transcripción CTCF y al alterar las interacciones genómicas.A nivel de la complejidad del control del programa de genes, han descubierto que el contexto del genoma cerca de los sitios de unión, como los cambios epigenéticos o la topología del genoma alterada, afecta si la unión activa o desactiva los programas de genes.
"Estamos realmente interesados en comprender cómo cada célula sabe cómo expresar su ADN de una manera apropiada para ese tipo de célula", dijo Weinmann. "Esa pregunta es absolutamente fundamental a medida que se desarrolla como organismo, cómo cada unola célula sabe cómo ser lo que debe ser en cada momento. Es fundamental en la respuesta inmune, porque si la respuesta inmune no se forma adecuadamente, o bien no puede eliminar una infección o tiene enfermedades autoinmunes, comodiabetes o lupus. En el cáncer, si la célula no sabe cómo ser la célula que necesita ser, puede hiperproliferar y usted tiene un estado canceroso.
"Por lo tanto, tanto en el desarrollo normal como en todos estos estados de enfermedad, la pregunta es, '¿cómo se expresa ese ADN?'"
Chisolm y Weinmann utilizaron un sistema modelo de células T, un tipo de célula inmunitaria que se diferencia en respuesta a infecciones u otros desafíos. Los investigadores también analizaron las células madre embrionarias, que conservan la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula.- y encontró una relación intrigante entre los controles del programa de genes en las células T y en las células madre embrionarias.
Una cosa interesante que notaron fue que un subconjunto de los sitios de unión del genoma para CTCF después de la estimulación con alfa-cetoglutarato de células T helper 1 Th1 se asociaron con genes que se sabía que se expresaban temprano en el desarrollo, incluso en células madre embrionariasCuando Chisolm y Weinmann probaron células madre embrionarias, encontraron que un tercio de los genes que eran inducibles por alfa-cetoglutarato en las células madre embrionarias estaban asociados con las ubicaciones de los picos de unión a CTCF inducibles por alfa-cetoglutarato en células Th1., los sitios de control utilizados durante el crecimiento del embrión probablemente también se utilizaron para controlar los cambios en las células T después de un desafío inmune.
En estudios mecanicistas como este documento, la estrategia de investigación de biología molecular es similar a la ingeniería inversa, donde los ingenieros extraen información de diseño al desmontar una máquina para analizar sus piezas en detalle.
Chisolm, Weinmann y sus colegas de la UAB, el Instituto HudsonAlpha de Biotecnología, Huntsville, Alabama y la Universidad de California-San Diego desmontaron figurativamente la maquinaria molecular en las células T, utilizando herramientas como niveles alterados de interleucina 2, niveles alterados deuna forma permeable de alfa-cetoglutarato que puede pasar a través de la membrana celular y la adición de inhibidores enzimáticos o pequeños ARN interferentes.
Su sistema modelo utilizaba células T auxiliares o células T citotóxicas que estaban polarizadas en condiciones de tipo 1 y mantenidas en concentraciones ambientales altas o bajas de interleucina 2. Estas diferentes concentraciones de señalización de interleucina 2 impulsan a las células a activar diferentes programas de genes ydesarrollar programas genéticos similares a los de las células T efectoras o de memoria. Anteriormente se sabía que los altos niveles de interleucina 2 asociados con las células T efectoras también impulsan cambios metabólicos que incluyen la captación de glutamina y el metabolismo que produce niveles intracelulares altos de alfa-cetoglutarato.
Para comenzar el estudio mecanicista, los investigadores agregaron alfa-cetoglutarato permeable a las células T mantenidas en niveles bajos de interleucina 2 para ver cuántos de los cambios en la expresión génica causados por la alta interleucina 2 también fueron impulsados al introducir alfa-cetoglutarato intracelular alto.
Descubrieron que agregar alfa-cetoglutarato permeable a la condición de baja interleucina 2 inducía aproximadamente un tercio del programa de genes inducido por la alta interleucina 2 en relación con la baja interleucina 2 en las células T, mientras que inhibía aproximadamente el 10 por ciento de los genes que eran másaltamente expresado en baja interleucina 2 en relación con altas condiciones de interleucina 2. El alfa-cetoglutarato parece ser responsable de parte, pero no de todo, del impacto de la interleucina 2 en la programación del gen de las células T.
Luego siguieron el rastro molecular hasta el mecanismo de unión diferencial de CTCF, utilizando métodos experimentales que incluyeron secuenciación de ARN, mediciones de expresión de proteínas, secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina, Hi-C in situ y bioinformática.
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Materiales proporcionados por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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