Un equipo encabezado por científicos del Instituto de Investigación Van Andel ha respondido una pregunta de larga data que puede conducir a medicamentos más efectivos con menos efectos secundarios para enfermedades que van desde la insuficiencia cardíaca hasta el cáncer.
Los hallazgos, publicados hoy en Celda , revela por primera vez los componentes de un receptor acoplado a proteínas G GPCR llamado rodopsina unido a una molécula de señalización llamada arrestina, ambas piezas cruciales de la intrincada red de comunicación celular del cuerpo. El nuevo descubrimiento refina aún más un hito 2015 Naturaleza artículo que describió por primera vez la estructura de las dos moléculas en complejo juntas.
"Nuestra estructura revisada es como una hoja de ruta con detalles adicionales y características geográficas completadas", dijo el profesor VARI H. Eric Xu, Ph.D., el autor principal del nuevo estudio, así como el artículo de 2015 ". Durante años, el campo ha tratado de responder exactamente cómo interactúan las arrestinas con los GPCR. Esperamos que la respuesta proporcionada por nuestro trabajo, en el contexto de la rodopsina, impulse nuevas investigaciones y el diseño de mejores medicamentos, para el beneficio final de los pacientes de todo el mundo."
Los GPCR son el grupo más grande de receptores de la superficie celular y actúan como centros de intercambio de información al conectarse con arrestinas u otras moléculas de señalización llamadas proteínas G para transmitir instrucciones críticas para innumerables funciones biológicas, incluidas el crecimiento y la regulación hormonal. Estas características, junto consu ubicación en la superficie de la célula, los convierte en objetivos atractivos para la terapia farmacológica. Se estima que el 30 por ciento de todos los medicamentos actualmente en el mercado se dirigen a GPCR.
"Dado que las arrestinas y las proteínas G median diferentes respuestas celulares, el desarrollo de fármacos que activan solo una de estas dos vías puede producir menos efectos secundarios para los pacientes", dijo Karsten Melcher, Ph.D., autor principal del artículo y asociado.profesor de VARI. "La información proporcionada por nuestra estructura expandida podría ser de gran ayuda para guiar el diseño de estas terapias".
Para determinar su estructura aumentada, el científico investigador senior de Xu Lab, Edward Zhou, Ph.D., volvió a analizar más de 22,000 imágenes individuales recolectadas para el estudio original de 2015 usando un software mejorado no disponible en ese momento. Revelaba tres componentes moleculares previamente ocultos llamadosLos grupos fosforilo en rodopsina y tres bolsillos correspondientes en arrestina que actúan como estaciones de acoplamiento. La disposición específica de estos grupos fosforilo, conocidos como códigos de fosforilación, son necesarios para que la rodopsina se una a arrestina, al igual que la combinación de una caja fuerte., esta interacción inicia una rama de una red de comunicación celular compleja que regula las funciones en todo el cuerpo.
"La gran pregunta entonces fue: 'Si esto sucede con la rodopsina y la arrestina, ¿sucede en todos los GPCR?'", Dijo Parker de Waal, estudiante de la Escuela de Graduados del Instituto Van Andel y miembro del laboratorio de Xu. "Nuestros resultados indicanque estos códigos, estas secuencias específicas de grupos fosforilo, se encuentran en su totalidad o en parte en la mayoría de los GPCR. Los hallazgos ayudan a abordar con elegancia una pregunta de larga data dentro de nuestro campo; ¿por qué ciertos GPCR se unen mejor a las arrestinas que otros?existencia de códigos de fosforilación "
No existía una herramienta para explorar la prevalencia de estos códigos en los datos GPCR anotados, por lo que de Waal creó uno. Parte de la GUI web y parte de la herramienta de línea de comandos basada en Python, PhosCoFinder permitió al equipo buscar rápidamente a través del conjunto total detodos los GPCR conocidos y predicen posibles códigos de fosforilación.
Como se esperaba, se descubrió que más de la mitad de los 825 GPCR escaneados por PhosCoFinder contenían códigos de fosforilación dentro de su cola C-terminal, una parte del GPCR que ayuda a transferir información desde el entorno de la célula al interior de la célula.También se descubrió que los GPCR restantes tenían códigos; sin embargo, se ubicaron en áreas diferentes a sus colas de terminal C, lo que posiblemente afecta la forma en que se unen a las arrestinas. Los siguientes pasos, dice Xu, son investigar si estos hallazgos son ciertostodos los GPCR y otras proteínas de la superficie celular que interactúan con arrestin.
"Con la biología, siempre hay más de una forma de hacer las cosas", dijo Xu. "Queremos seguir esas otras vías también con la esperanza de que nos ayuden a comprender mejor estos mecanismos críticos".
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Van Andel . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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