Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado un mecanismo novedoso detrás de la resistencia a los inhibidores de la angiogénesis: medicamentos que combaten el cáncer al suprimir la formación de nuevos vasos sanguíneos. En su informe publicado en el Revista de Investigación Clínica , el equipo con sede en los Laboratorios Edwin L. Steele de Biología del Tumor en el Departamento de Oncología Radioterápica de MGH describe encontrar en modelos de ratón cómo el tratamiento antiangiogénesis induce un microambiente que suprime las acciones del sistema inmunitario que de otro modo ayudarían a eliminar un tumor.También desarrollaron una estrategia potencial para sortear este mecanismo de resistencia.
"Los mecanismos de descifrado y focalización involucrados en la resistencia a la terapia antiangiogénica son críticos para realizar todo el potencial de esta prometedora terapia contra el cáncer", dice Dai Fukumura, MD, PhD, subdirector de Steele Labs, coautor principal del"No solo este es el primer informe que investiga el papel en la terapia antiangiogénica del cáncer de un subconjunto de células inmunes innatas Ly6Clow o monocitos no clásicos, también es el primero en encontrar una función inmunosupresora para estas células ypara identificar eso como el mecanismo clave que confiere resistencia a la terapia antiangiogénica ".
los inhibidores de la angiogénesis, a menudo administrados en combinación con las terapias tradicionales, pueden mejorar el tratamiento para varios tipos de cáncer, al restringir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y al "normalizar" los vasos anormales dentro y alrededor de un tumor que pueden interferir contanto la quimioterapia como la radioterapia. Pero la resistencia a la terapia antiangiogénica limita los beneficios de supervivencia de los medicamentos. Varios estudios han sugerido un papel en el desarrollo de la resistencia para el sistema inmunitario, en particular las células inmunes innatas que suprimen la actividad inmunológica.de estas células contribuyen a la resistencia no se ha definido.
Una serie de experimentos en modelos de ratones con cáncer colorrectal reveló por primera vez que los tratamientos que bloquean la vía del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, el objetivo de los medicamentos antiangiogénicos aprobados, inducen la acumulación de monocitos y neutrófilos. Pronto se hizo evidenteque la acumulación de monocitos no clásicos, un subconjunto previamente identificado como patrullero de los vasos sanguíneos sanos y posiblemente con un efecto antitumoral en el cáncer de pulmón, fue responsable del desarrollo de un microambiente tumoral inmunosupresor en el cáncer colorrectal.
El equipo de investigación identificó la vía de señalización mediante la cual el bloqueo de VEGF induce la expresión de una molécula llamada CX3CL1 en las células tumorales, atrayendo monocitos no clásicos que transportan el receptor correspondiente. Estas células, a su vez, atraen neutrófilos con otra molécula llamada CXCL5; yambas células inmunes expresan factores que inhiben la proliferación de células T, reduciendo la respuesta inmunitaria general al tumor. El examen de muestras de biopsia tomadas de pacientes humanos antes y después de la terapia antiangiogénica reveló que la expresión de estas quimiocinas, moléculas que atraen las células inmunes- aumentado en respuesta al tratamiento anti-VEGF.
Dado que varios métodos de bloqueo experimental de la vía mejoraron los efectos de la terapia anti-VEGF en los modelos de ratón, el equipo colaboró con investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts para desarrollar un posible enfoque de terapia génica. Utilizando la interferencia de ARN administrada por nanopartículas contra la interacción entreCX3CL1 y su receptor, el enfoque redujo significativamente la infiltración de monocitos no clásicos en tumores tratados y aumentó los efectos beneficiosos de la terapia anti-VEGF en un modelo de ratón.
"Los mecanismos de resistencia dirigida pueden mejorar la eficacia de los medicamentos de terapia antiangiogénica y ayudar a cumplir su promesa contra el cáncer", dice Fukumura, profesor asociado de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina de Harvard HMS. "Nuestro estudio revela una resistencia nuevamecanismo para la terapia anti-VEGF y el mecanismo molecular subyacente a esa resistencia ofrece una base para el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas novedosas y eficientes para tratar tumores sólidos ".
Rakesh K. Jain, PhD, director de Steele Labs y coautor principal de la Revista de Investigación Clínica informe, agrega, "Los tumores también escapan del sistema inmunitario a través de moléculas de punto de control inmunitario como PD-1 y CTLA-4, que son los objetivos de los medicamentos recientemente aprobados. Pero esa estrategia ha sido efectiva solo en algunos tipos de tumores y solo en unfracción de pacientes. Las estrategias terapéuticas basadas en nuestros hallazgos con respecto a la acción inmunosupresora de los monocitos no clásicos pueden demostrar tener un efecto sinérgico con los inhibidores del punto de control inmunitario aprobados. "Jain es el Profesor Cook de Radiación Oncológica Tumor Biology en el HMS".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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