Todos los días, nuestros cuerpos se ven sometidos a un aluvión de agentes tóxicos humo de cigarrillo, sol, radicales libres y otras sustancias cancerígenas que crean lesiones dañinas en nuestro ADN que pueden iniciar el cáncer y otras enfermedades humanas.
Afortunadamente, la naturaleza ha proporcionado a los organismos vivos procesos de reparación para buscar y eliminar lesiones tan peligrosas; la reparación permite que el ADN se restaure a su secuencia de bases original para que pueda realizar sus funciones fundamentales: ser replicado y copiado enuna molécula hermana, el ARN, para la fabricación de proteínas y otras tareas.
El Premio Nobel de Química 2015 se otorgó a tres científicos por su trabajo sobre los mecanismos de reparación del ADN. No obstante, queda mucho por comprender sobre estos intrincados procesos moleculares.
Ahora, un equipo dirigido por el profesor Suse Broyde y el investigador postdoctoral Hong Mu, ambos en el Departamento de Biología de la Universidad de Nueva York NYU, ha identificado y descrito cómo un actor importante en el proceso de reparación, llamado reparación por escisión de nucleótidoso NER, trabaja para reconocer ciertas lesiones para su posterior eliminación por parte de la maquinaria NER. Entre las lesiones se incluyen productos químicos voluminosos que se unen estrechamente a las bases del ADN; estos se denominan hidrocarburos aromáticos policíclicos HAP o precursores cancerígenos inhalados a través del escape de un automóvil o cigarrillohumo, que en última instancia puede adherirse a nuestro ADN.
Los hallazgos, publicados como un artículo de "Elección del editor" en una edición reciente de Investigación química en toxicología , una revista de la American Chemical Society, está ayudando a los investigadores a comprender mejor por qué ciertas lesiones provocadas por agentes ambientales y de otro tipo tienen más probabilidades de repararse, mientras que otras persisten y causan mutaciones y cáncer.
La reparación del ADN comienza con una proteína llamada XPC complejo de proteína C de xeroderma pigmentoso, cuya función es vigilar el genoma en busca de ciertos tipos de alteraciones del ADN inducidas por lesiones. Una vez que encuentra un ADN dañado, inserta una horquilla beta unamotivo estructural de proteína simple que involucra dos hebras beta que parecen una horquilla entre las dos hebras de ADN, que sirve para reconocer la lesión para que NER pueda finalmente eliminarla.
"Se ha demostrado que NER reconoce una amplia gama de lesiones de ADN, cuyas susceptibilidades a NER varían por razones que no se comprenden bien", dijo Broyde. "Comprender las diferencias en el mecanismo de reconocimiento de XPC para lesiones con diferentes tamaños y formas puede ayudarentendemos esta variabilidad ".
En el estudio actual, los investigadores buscaron identificar y describir la vía molecular que toma Rad4, una versión de levadura de XPC, cuando se une a una lesión voluminosa de ADN derivada del PAH benzo [ a ] pireno. Para esta lesión de ADN, una gran estructura de múltiples anillos se une a la base de ADN guanina G; los anillos se insertan en la hélice de ADN, rompiendo los pares de bases de ADN. La base asociada citosina C esextruido de la doble hélice.
Simulaciones de nivel atómico usando Gordon
Para obtener más información sobre el proceso de unión de la levadura-XPC, llamado Rad4, los investigadores recurrieron al Gordon supercomputadora en el San Diego Supercomputer Center SDSC en UC San Diego para simular a nivel atómico la vía de reconocimiento de lesiones. Como se describe en el documento, las simulaciones mostraron una vía en la que la levadura-XPC / Rad4 captura inicialmente el extruido/ base pre-volteada C, el compañero base del dañado G.
Posteriormente, a medida que el ADN se dobla y se desenrolla, una segunda base se voltea en la proteína, la horquilla beta se inserta en la doble hélice, mientras que la parte de múltiples anillos de la lesión se empuja hacia el exterior de la hélice. La lesión eseventualmente extirpado por la maquinaria NER.
El mecanismo difirió significativamente del de un estudio anterior con una lesión inducida por luz ultravioleta, CPD, que puede causar cáncer de piel. Este dúplex de ADN que contiene la lesión no contiene una base extruida / pre-volteada que pueda capturarse inicialmenteEn este caso, las simulaciones mostraron que dos bases opuestas a la lesión se voltearon en movimiento correlativo para abrir el sitio de la lesión para la posterior inserción de la horquilla beta, mientras que la pequeña lesión de CPD se extruye fácilmente antes de insertar la horquilla.
"Combinada, nuestra investigación muestra que la estructura del ADN que contiene la lesión afecta la vía de unión de la levadura-XPC / Rad4 a las lesiones", dijo Mu, el primer autor del estudio, "y que la vía puede adaptarse a laalteración particular del ADN causada por lesiones de varios tamaños y formas. Esta capacidad puede desempeñar un papel importante en la capacidad de XPC para reconocer una amplia variedad de tipos de lesiones. En el caso de las lesiones resistentes a la reparación, se plantea la hipótesis de que la unión productiva que conduce ala escisión posterior está obstruida. "
Broyde agregó: "Las personas que albergan lesiones resistentes a la reparación podrían identificarse potencialmente a través de técnicas de medición altamente sensibles " aductómicas " que pueden utilizar, por ejemplo, muestras de cabello u orina. Luego, se podría aconsejar a esas personas que modifiquen sus estilos de vida, dejar de fumar, por ejemplo, y estar atento a la monitorización de los cánceres tempranos ".
El trabajo también tiene aplicación al diseño de fármacos. En el caso de fármacos quimioterápicos, como cis -platino, la eficacia del fármaco se ve disminuida por su reparación a través de NER; un objetivo en el diseño de agentes más avanzados de esta familia es desarrollar otros que sean menos susceptibles a la reparación. Comprender el mecanismo esencial que inicia NER a través de la lesiónel reconocimiento podría ayudar en el diseño de fármacos más potentes que sean resistentes a la NER.
Las simulaciones se basaron en cálculos de dinámica molecular diseñados para encontrar la vía más eficiente utilizada por XPC / Rad4 para pasar de un estado en el que su dominio de reconocimiento de lesiones no estaba unido a donde está correctamente unido a la lesión de ADN. Dado que la vía setotalmente desconocido, los investigadores dijeron que era esencial explorar muchas posibilidades para localizar el mejor camino, con la barrera de energía más baja y, por lo tanto, más favorable para la unión.
"Estos cálculos extremadamente intensivos en computación requirieron los recursos de Gordon para permitir que los cálculos se realicen en paralelo y, por lo tanto, se logren en un período de tiempo razonable ", dijo Mu.
Como siguiente paso, los investigadores se están preparando para investigar una biblioteca de lesiones de ADN caracterizada por Nicholas Geacintov, profesor de química en la NYU y coautor del artículo. Geacintov, en colaboración con el profesor Dinshaw Patel del Memorial Sloan Kettering Cancer Centery Broyde, ha determinado las estructuras de RMN, las eficiencias de NER y otras propiedades bioquímicas y biofísicas de los dúplex de ADN dañados en la biblioteca. Este trabajo buscará evaluar cómo las vías difieren entre una variedad de lesiones y evaluar si las vías se correlacionan con la susceptibilidad de reparación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California San Diego . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :