La manipulación genética de exosomas, partículas del tamaño de un virus liberadas por todas las células, puede ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para tratar el cáncer de páncreas, según un estudio del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.
Hallazgos del estudio, dirigido por Valerie LeBleu, Ph.D., profesora asistente de Biología del Cáncer, y Sushrut Kamerkar, Ph.D., estudiante asistente en la Facultad de Ciencias Biomédicas y el Programa de Biología del Cáncer de MD Anderson UT Health., se publicaron en la edición en línea del 7 de junio de Naturaleza .
Investigaciones anteriores del MD Anderson demostraron que los exosomas son un factor en la detección del cáncer de páncreas, pero estos últimos hallazgos revelan exosomas alterados genéticamente como un enfoque potencialmente novedoso para el direccionamiento directo y específico de KRAS mutado, el gen del cáncer comúnmente relacionado con el cáncer de páncreas.
En el estudio, los exosomas, que son generados por todas las células y están presentes de forma natural en la sangre, se modificaron como "iExosomas", capaces de entregar ARN pequeño para apuntar específicamente a KRAS mutante, lo que resulta en la supresión de la enfermedad y una mayor supervivencia general en modelos de ratón.. Los investigadores utilizaron un método de focalización llamado interferencia de ARN ARNi que, cuando se administra a través de estas nanopartículas naturales o exosomas, se concentra en el KRAS mutante en las células de cáncer de páncreas, lo que afecta la carga tumoral y la supervivencia en múltiples modelos de cáncer de páncreas. El equipo demostró que los exosomaspodría servir como un portador eficiente de ARNi, dado que estas vesículas de tamaño nanométrico viajan fácilmente por el cuerpo y entran en las células, incluidas las células cancerosas.
Cuando está mutado, KRAS actúa como un interruptor de encendido / apagado molecular que se atasca en una posición de "encendido". Está mutado en el 80 al 95 por ciento de los adenocarcinomas ductales pancreáticos PDAC, la mutación más frecuente en este cáncer. El estudiodemostraron que los iExosomes eran capaces de entregar material genético dirigido específicamente a KRAS llamado siRNA y shRNA, y eran más eficientes que su contraparte sintética, los iLiposomes, que no presentan las complejidades y ventajas naturales que muestran los exosomas.
"Nuestros estudios sugieren que los exosomas exhiben una capacidad superior para liberar moléculas de ARNip y suprimir el crecimiento tumoral pancreático agresivo en comparación con los liposomas", dijo LeBleu. "También demostramos que la presencia de CD47 en los exosomas permite la evasión de la fagocitosis por parte delmonocitos circulantes. "
CD47 es una proteína involucrada en muchos procesos celulares, incluida la muerte celular, el crecimiento y la migración. La fagocitosis es un proceso mediante el cual los glóbulos blancos llamados macrófagos digieren los desechos celulares y los cuerpos y partículas extraños. Los monocitos son el tipo más grande de glóbulos blancos importanteal sistema inmunológico.
"CD47 básicamente inicia una señal de 'no me comas' que inhibe la fagocitosis", dijo Kamerkar. "Identificamos cómo CD47 contribuye a suprimir el aclaramiento de exosomas de la circulación y mejorar su entrega a las células de cáncer de páncreas".
A pesar del estándar actual de atención, el pronóstico para los pacientes con PDAC es malo y se necesitan nuevas terapias efectivas. Los análisis genéticos de PDAC muestran que las mutaciones de KRAS se encuentran en la mayoría de los pacientes y juegan un papel significativo en el inicio, progresión y metástasis del cáncer.La amortiguación del KRAS oncogénico mediante la manipulación genética en ratones inhibió la progresión del tumor a pesar de la presencia de otros defectos genéticos. Hasta este estudio, un objetivo directo y específico de KRAS ha sido esquivo.
El equipo también demostró que el proceso celular macropinocitosis, que participa en la captación de nutrientes y vesículas celulares, contribuye a la captación de exosomas en las células cancerosas con KRAS mutante.
"El mayor número de exosomas que llegan al páncreas puede obtener una ventaja adicional para ingresar a las células cancerosas asociadas con KRAS como resultado de la macropinocitosis mejorada, lo que coincide con hallazgos anteriores", dijo Kamerkar. "Nuestros resultados también respaldan una absorción eficiente de iExosomas a pesar deel estroma denso en los tumores pancreáticos. Se necesitan más estudios para comprender mejor si los exosomas que ingresan a las células a través de la macropinocitosis tienen otras características que podrían mejorar sus capacidades antitumorales ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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