Los científicos de la Universidad de Rice han desarrollado y evaluado análogos de potentes agentes antitumorales conocidos como epotilonas utilizando diseños y métodos que mejoran sus propiedades biológicas y simplifican su fabricación.
Las sustancias introducidas por el químico orgánico sintético de Rice KC Nicolaou son similares en su mecanismo de lucha contra el cáncer al paclitaxel, el fármaco por el cual es más conocido, pero tienen propiedades superiores. Algunos compuestos de las docenas de variaciones que los científicos crearon exhiben un potentecitotoxicidades contra ciertas células cancerosas, incluida una línea celular resistente a los medicamentos, dijo Nicolaou.
El nuevo estudio de investigación se describe este mes en el Revista de la Sociedad Americana de Química .
Al igual que la familia de los taxanos de los cuales es miembro el paclitaxel, las epotilonas evitan que las células cancerosas se dividan al interferir con las proteínas de tubulina que forman los microtúbulos esqueléticos de las células. Pruebas con cáncer de riñón y dos líneas celulares de sarcoma uterino humano, una con múltiples fármacosresistencia, mostró que 10 de estos nuevos compuestos eran impresionantemente potentes contra las tres líneas celulares, informaron los investigadores.
"Este es otro ejemplo de un tema más amplio en nuestra investigación, el de la síntesis de productos naturales complejos y raros y sus análogos para investigaciones biológicas", dijo Nicolaou. "Nuestro trabajo está dirigido al descubrimiento y desarrollo de fármacos en colaboración con la biotecnologíay compañías farmacéuticas, particularmente en el área del cáncer "
Los medicamentos son variaciones de la epotilona B, un producto natural aislado de Sorangium cellulosum, bacteria limo que vive en el suelo. Nicolaou y sus colegas lograron la síntesis total de varios de los productos naturales y sustancias relacionadas en el pasado, pero esos compuestos demostraronDemasiado tóxico para ser utilizado como medicamentos contra el cáncer, dijo.
"Estos nuevos resultados son significativos porque representan el descubrimiento de una serie de variaciones más potentes del producto natural como agentes citotóxicos contra las células cancerosas", dijo Nicolaou. "Esto lleva a estos miembros de la clase de epotilona al rango de idoneidad como cargas útiles"para conjugados de anticuerpos y drogas, un nuevo paradigma para la terapia dirigida contra el cáncer "
Igual de importante, dijo, es la capacidad del laboratorio para agregar "manijas" químicas a las moléculas que les permiten unirse a los sistemas de administración de fármacos como los anticuerpos específicos contra el cáncer.
Nicolaou comparó la reconfiguración de la epotilona B, el material de partida para su síntesis, con el trasplante de partes del cuerpo, ya que él y su equipo reemplazaron los componentes de la molécula para que los análogos diseñados fueran más efectivos.
"La estrategia que desarrollamos para sintetizarlos puede describirse como una especie de cirugía química", dijo. "El motivo estructural más importante que introdujimos en estas nuevas moléculas es el anillo de tres miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un ...llamado fracción de aziridina. "La importancia del anillo de aziridina aún no está clara, dijo, pero podría servir como un asa para unir la molécula a un anticuerpo a través de un conector".
"El otro motivo estructural, la llamada cadena lateral con un nitrógeno básico incrustado en una posición estratégica, se logró a través de nuevas extensiones y mejoras desarrolladas en nuestros laboratorios de la reacción HWE Horner-Wadsworth-Emmons previamente conocida".Nicolaou dijo: "La reacción HWE es un proceso importante para hacer enlaces olefínicos dobles enlaces carbono-carbono estereoselectivamente".
Dijo que la nueva línea de investigación fue posible gracias al trabajo del colega de Rice, László Kürti, quien con su equipo desarrolló una "reacción poderosa" que ofrecía un método simple, escalable y rápido para sintetizar anillos de aziridina a partir de olefinas.por Kürti, entonces del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, John Falck de Southwestern y Daniel Ess de la Universidad Brigham Young fueron reportados en Science en 2014.
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Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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