Durante la última década, ha tenido sentido estudiar los impulsores genéticos del cáncer mediante la secuenciación de una pequeña porción del genoma humano llamada exoma, el 2% de nuestros tres mil millones de pares de bases que "explican" los 21,000 genesen nuestros cromosomas. Si el cáncer es una enfermedad precipitada por cambios en los genes, después de todo, necesitamos saber mucho sobre cómo y cuándo cambian los diferentes genes en los muchos subtipos distintivos de cáncer.
Pero una nueva ola de investigación, ejemplificada por un estudio publicado en Genética de la naturaleza por un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL, está mejorando significativamente nuestra capacidad para atacar las células cancerosas al estudiar "el otro 98%" del ADN en los cromosomas humanos, a veces llamado "materia oscura" del genoma.
Investigación dirigida por Michael Feigin, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de CSHL El profesor David Tuveson, MD, Ph.D., examinó de cerca las muestras de células de 308 personas con cáncer de páncreas, una de las neoplasias más letales, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo el 8%. Es importante destacar que se secuenció el genoma completo de las células de cáncer de páncreas muestreadas, no solo el 2% que comprende el exoma.
Esto permitió a Feigin y sus colegas, incluido el biólogo computacional Tyler Garvin, Ph.D., anteriormente del laboratorio del profesor adjunto adjunto Michael Schatz, centrarse estrechamente en los segmentos del genoma llamados promotores de genes. Estos segmentos de ADN generalmente se encuentran adyacentes, pero no dentro,las secuencias de los genes que regulan. Por tanto, los promotores son "invisibles" cuando sólo se secuencian los exomas de las células, como ha sido habitual en la investigación genética del cáncer.
"Los promotores son importantes para determinar cuándo se activan y desactivan genes específicos", dice Feigin, "y me interesó averiguar si las mutaciones dentro de los promotores, a diferencia de los genes que regulan, afectan de manera constante la forma en que se desarrollan los cánceresy sostenerse. "
El equipo "examinó todo el genoma", dice Feigin, "y, curiosamente, si bien encontramos mutaciones en los promotores, nunca encontramos grupos de estas mutaciones cerca de ninguno de los genes que investigaciones anteriores ya nos habían dicho que eran típicamente mutadosen el cáncer de páncreas. "
Los genes llamados KRAS y p53 están mutados en la mayoría de las células de cáncer de páncreas, por ejemplo. Pero las mutaciones en los promotores extraídos de montañas de datos mediante la nueva fórmula matemática del equipo, o algoritmo, llamado GECCO, se encuentran en genes nunca antes implicados enCancer de pancreas.
Feigin señala que las mutaciones en un promotor pueden afectar la cantidad de proteína que genera el gen que regula. De esta manera, estas mutaciones son diferentes a las que se encuentran habitualmente en KRAS y p53, por ejemplo, que deterioran o alteran la función del gen.proteínas que codifican.
Si bien las mutaciones del promotor no estaban cerca de los genes conocidos del cáncer de páncreas, el equipo descubrió que afectaban algunas de las mismas vías biológicas en las células. Entre ellas, las más destacadas eran los promotores que afectan a los genes implicados en la adhesión celular y la guía de axones. Ambas vías implican cascadasinteracciones entre docenas o cientos de proteínas, cada una codificada por un gen diferente.
Los nuevos datos, por lo tanto, "añaden profundidad a nuestra comprensión de las cosas que salen mal en estas vías críticas, a veces promoviendo la formación de cáncer, otras veces proporcionando a las células cancerosas ventajas que les permiten desplazar a las células sanas", comenta el Dr. Tuveson, quienademás de liderar un laboratorio en CSHL, es el Director del Centro de Cáncer designado por el NCI de CSHL y el Director de Investigación de la Fundación Lustgarten, el financiador filantrópico más grande del país para la investigación del cáncer de páncreas.
La vía de adhesión celular afectada por mutaciones recién descubiertas en las regiones promotoras de genes es importante por razones obvias en el cáncer: las células cancerosas quieren crecer y proliferar, un proceso que puede culminar en su migración desde su tejido de origen. Una vez que se han liberado, pueden viajar a través del torrente sanguíneo a otros lugares del cuerpo, un proceso llamado metástasis que a menudo es responsable de las muertes por cáncer.
La vía de guía del axón asociada con las mutaciones del promotor tiene un papel menos obvio pero no menos importante en el cáncer de páncreas. "En el cáncer de páncreas, los nervios a menudo se sienten atraídos o se sienten atraídos por el tumor", explica Feigin, "y a veces crecen correctamentea través del tumor. Esta es una de las razones por las que el cáncer de páncreas es tan doloroso ".
Es posible, dice Feigin, que las señales de guía de los axones, y de hecho las señales de adhesión celular, "en realidad estén siendo utilizadas por las células tumorales" para obtener ventajas sobre las células sanas ".se llama invasión perineural. "
Surge naturalmente una pregunta: si estas y varias otras vías ya estaban implicadas en el cáncer de páncreas, ¿cuál es la ventaja del nuevo conocimiento sobre las mutaciones promotoras? La respuesta, explica el equipo, tiene que ver con encontrar formas de combatir el cáncer de páncreas.uno de los principales tipos de cáncer que sigue siendo profundamente resistente a todos los tratamientos existentes. Cuanto más se sabe sobre los defectos en vías específicas en tipos específicos de cáncer, los objetivos moleculares más específicos componentes de la vía aparecen en la mira de los investigadores que intentan inhabilitaro mejorar una vía determinada.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Laboratorio de Cold Spring Harbor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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