Cuando un gen RAS funciona normalmente, actúa como un interruptor de encendido / apagado para la señalización celular para controlar la proliferación celular. Pero cuando el gen muta, el interruptor se atasca en la posición "on", permitiendo que las células proliferen sin control.
Esta cascada imparable inevitablemente conduce al cáncer.
"La mutación en el gen es muy común en el cáncer de páncreas y de colon", dijo Neil Kelleher, profesor de Química, Biociencias Moleculares y Medicina de Walter y Mary Elizabeth Glass en la Universidad Northwestern. "Pero actualmente no hay medicamentos que puedan atacarla mutación y arreglar el interruptor roto "
Ahora, el equipo de Kelleher ha reunido ideas que podrían conducir a nuevos tratamientos para este objetivo históricamente "no controlable". Kelleher, experto en proteínas y director del Centro de Excelencia de Proteómica de Northwestern, ha desarrollado una nueva tecnología que puede, en detalle preciso- detectar y cuantificar el efecto de las mutaciones RAS en las proteínas RAS.
Responsables de la señalización que controla el crecimiento y la muerte celular, estas proteínas se han implicado directamente en la promoción de la formación de tumores y la progresión del cáncer. Comprender cómo funcionan las proteínas RAS en el cáncer podría conducir a vías muy necesarias para el tratamiento.
Los hallazgos del equipo de proteómica de Northwestern se presentaron en el documento "La caracterización precisa de las proteoformas KRAS4b en células y tumores colorrectales humanos revela una conversación cruzada de mutación / modificación", que se publicó el 2 de abril en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Descubierto en 1982, la familia de genes RAS, que incluye KRAS, HRAS y NRAS, son los primeros genes cancerosos identificados en las células cancerosas humanas. Pero a pesar de los 36 años y un esfuerzo motivado para comprender el gen, los investigadores han hechopoco progreso en el desarrollo de tratamientos contra el cáncer que lo aborden. Según el Instituto Nacional del Cáncer, la familia RAS representa el 30 por ciento de todos los cánceres humanos, incluido el 95 por ciento de los cánceres pancreáticos y el 45 por ciento de los colorrectales. Aún peor: los cánceres relacionados con los genes RASha sido notoriamente difícil de tratar porque las estrategias típicas de quimioterapia y radiación son en gran medida ineficaces.
"Tener una mutación en el gen RAS es una mala noticia", dijo Caroline DeHart, profesora asistente de investigación en el laboratorio de Kelleher, quien fue coautora del estudio con Luca Fornelli e Ioanna Ntai. "Una vez que dispara las proteínas"esa proliferación acelerada, es casi imposible detenerla "
En los últimos años, las instituciones de investigación han aumentado los esfuerzos para comprender esta familia de genes y las proteínas que producen. El Instituto Nacional del Cáncer, por ejemplo, estableció su Iniciativa RAS en 2013 para explorar y desarrollar enfoques efectivos para atacar las proteínas codificadaspor genes RAS mutados. Los investigadores generalmente han examinado las proteínas RAS cortándolas y analizando las piezas. Si bien es económico, este enfoque no está exento de limitaciones.
"Para entender lo que estás viendo, eventualmente tienes que volver a unir las piezas", dijo DeHart. "Esto hace que las proteínas muy similares a las de la familia RAS sean excepcionalmente difíciles de caracterizar con algún grado de confianza."
Aquí es donde la novedosa técnica de Kelleher tiene una gran ventaja. Su laboratorio emplea "proteómica de arriba hacia abajo", que utiliza espectrometría de masas para analizar proteínas mientras todavía están completamente intactas. Su equipo aplicó este método, por primera vez, a KRASbiología y proporcionó especificidad molecular completa para una forma de proteína normal y mutada llamada KRAS4b, que se aisló de líneas celulares de cáncer colorrectal y muestras de tumores de pacientes. El equipo de Kelleher midió la cantidad de KRAS4b presente en las muestras y determinó cómo la proteína cambiaba en el cáncer en comparacióna tejidos sanos. Durante el curso de este trabajo, también descubrieron 11 formas de proteínas, o "proteoformas", de KRAS4b y las midieron en seis muestras de pacientes.
"En pocas palabras, podemos obtener más información al examinar las proteínas intactas", dijo Kelleher, quien acuñó el término ahora aceptado "proteoformas" con un colaborador en 2013. "Podemos entender cómo se ve la proteoforma KRAS4b en diferentes tipos de cáncer yestán aplicando la misma estrategia 'de arriba hacia abajo' a otras proteínas clave en el cáncer. El nuevo conocimiento a menudo conduce a nuevas oportunidades para avanzar en nuestra batalla contra el cáncer ".
Este trabajo se completó en asociación con la Iniciativa RAS y con el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud número de premio HHSN261200800001E y el Premio de subvención de la Fundación Familiar Paul G. Allen 11715.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad del Noroeste . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :