Los científicos identifican dos proteínas de señalización en las células cancerosas que las hacen resistentes a la quimioterapia y muestran que el bloqueo de las proteínas junto con la quimioterapia elimina la leucemia humana en modelos de ratones.
Reportando resultados el 20 de marzo en medicina natural , los investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati sugieren que bloquear las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1 como parte de la terapia combinada podría curar varios tipos de leucemia resistente al tratamiento y cáncer de tumor sólido impulsado por la quinasa.
Estos incluyen la leucemia mieloide aguda AML alimentada por el gen FLT3, los cánceres de pulmón alimentados por los genes EGFR y PDGFR, los cánceres de seno impulsados por HER2 y la leucemia mieloide crónica CML alimentada por BCR-ABL, según Mohammad Azam, PhD, investigador principal y miembro de la División de Hematología Experimental y Biología del Cáncer.
"Creemos que en los próximos cinco años nuestros datos cambiarán la forma en que las personas piensan sobre el desarrollo del cáncer y la terapia dirigida", dice Azam. "Este estudio identifica un posible talón de Aquiles de cánceres impulsados por quinasas y lo que proponemos está destinado aser curativo, no solo tratamiento "
El punto débil es un punto de paso común en las células un nodo de señalización que parece ser necesario para generar células cancerosas tanto en leucemia como en tumores sólidos. El nodo está formado por las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1, segúnautores del estudio: los investigadores identificaron c-Fos y Dusp1 mediante la realización de análisis de expresión génica global de células de leucemia de ratón y células de leucemia mieloide crónica LMC humanas donadas por pacientes.
La CML es un cáncer de sangre impulsado por una enzima llamada tirosina quinasa, que está formada por el gen de fusión BCR-ABL. Este gen de fusión es el producto de cromosomas translocados que involucran los genes BCR cromosoma 22 y ABL cromosoma 9.de células CML humanas revelaron niveles extremadamente altos de c-FOS y DUSP1 en células resistentes a la quimioterapia BCR-ABL-positivas.
células durmientes cancerosas
Las células cancerosas a menudo se vuelven adictas al gen mutado que las causa, como BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica impulsada por la quinasa. La mayoría de las quimioterapias funcionan bloqueando las vías moleculares afectadas por el gen para detener el proceso de la enfermedad. En el caso deLa CML, una quimioterapia llamada imatinib, se usa para bloquear la tirosina quinasa, que inicialmente detiene la enfermedad. Desafortunadamente, el beneficio terapéutico es temporal y la leucemia regresa.
Azam y sus colegas muestran en sus modelos CML que la señalización de la tirosina quinasa y las proteínas del factor de crecimiento que apoyan la expansión celular como las interleucinas IL3, IL6, etc. convergen para elevar drásticamente los niveles de c-Fos y Dusp1 en el cáncercélulas.
Al trabajar juntas, estas moléculas mantienen la supervivencia de las células madre cancerosas y la enfermedad residual mínima. Las células latentes esperan bajo la pantalla del radar para reavivar la enfermedad mediante la adquisición de mutaciones genéticas adicionales después de la quimioterapia inicialmente efectiva.
Azam dice que Dusp1 y c-Fos apoyan la supervivencia de las células madre cancerosas al aumentar el umbral tóxico necesario para eliminarlas. Esto significa que la quimioterapia convencional con imatinib no eliminará las células madre residuales de la enfermedad. Los médicos no pueden simplemente aumentar la dosis de quimioterapiaporque no se dirige a las proteínas Dusp1 y c-Fos que regulan el umbral tóxico.
Dirigido a c-Fos y Dusp1
Después de identificar c-Fos y Dusp1, los autores probaron diferentes combinaciones de tratamiento en modelos de ratón de CML, células de CML humanas y ratones trasplantados con células de leucemia humana. También probaron tratamientos en leucemia linfoblástica aguda de células B B-ALL.
Las combinaciones de tratamiento incluyeron: 1 terapia individual con solo el inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib;2 tratamiento individual con inhibidores justos de c-Fos y Dusp1;3 tratamiento con los tres combinados: imatinib junto con inhibidores moleculares de c-Fos y Dusp1.
Como se sospechaba, el tratamiento con imatinib solo detuvo inicialmente la progresión de la LMC, pero la leucemia recayó con la presencia continua de células residuales de la enfermedad. El tratamiento con inhibidores de c-Fos y Dusp1 solo ralentizó significativamente la progresión de la LMC y la supervivencia prolongada en la mayoría de los ratones, pero no fue asít curativo. Tratamiento durante un mes con inhibidores de c-Fos / Dusp1 e imatinib curó el 90 por ciento de los ratones con LMC, sin signos de células residuales de la enfermedad.
Azam y sus colegas también señalan un hallazgo interesante que involucra el tratamiento solo con solo la eliminación de c-Fos y Dusp1. Esto eliminó la expresión de las proteínas de señalización y fue suficiente para bloquear el desarrollo de B-ALL, erradicando la enfermedad en modelos de ratón.
Próximos pasos
Los autores enfatizan que debido a que el estudio se realizó en modelos de ratones de laboratorio, se necesita investigación adicional antes de que la estrategia terapéutica pueda ser probada en ensayos clínicos. Están siguiendo el estudio actual probando los objetivos de tratamiento de c-Fos y Dusp1as para diferentes quinasas-comprometidos, incluidos ciertos tipos de cáncer de pulmón, cáncer de mama y formas agudas de leucemia.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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